Terapia de reemplazo hormonalPosición: En CONTRA

Dr. Estrada

Carolina Jara Eduardo Lobo

Samuel Portuguéz

Introducción

• Menopausia normal ocurre entre los 45-55 años de edad.

• Últimos años se promueve el uso de TRH.

• Por problemas como:– Hot flashes– Sequedad vaginal– Osteoporosis

• Los estudios proponen una terapia de estrógenos conjugados equinos (0,625mg/d) y estrógenos + acetato de medroxiprogesterona (2,5mg/d).

Complicaciones Cardiovasculares

Introducción

• Por estudios observacionales en la década del 80 se pensó que los estrógenos tenía un efecto Cardioprotector

• Dos Estudios WHI y el HERS I y II no confirmaron el efecto cardioprotector y más bien se vio que había un aumento en el riesgo cardiovascular (conjugado)

• Además mostró aumento en TEV y AVC

Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Introducción

• Lo más aceptado ahora es que su uso en periodos de corto plazo para tx sintomático Pero NO debe ser recetado como prevención 1ª o 2ª de EC

Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Enfermedad Coronaria

• Efectos cardiovasculares Estrógeno: – Benéficos• Mejora el perfil lipídico• Mejora la función endotelial (puede ocurrir en mujeres

jóvenes)• Mejora la sensibilidad a la insulina

– Adversos• Aumenta Trigicéridos• Efectos protrombótico (fibrinógeno, factor VII y ATIII)

Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Enfermedad Coronaria: WHI (Women Health iniciative)

Uso ACO + AMP….16000 mujeres• Fue descontinuado 3 años antes de lo previsto

debido al riesgo aumentado de CA mama, AVC, EC, TE… Por balance Riesgos/Beneficios

• Seguimiento de 5,3 años• Beneficios: reducción riesgo de fracturas y Ca

colon Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.

Enfermedad Coronaria: WHI (Women Health iniciative)

• TRH Combinada + AMP: – Corte Global 1.24 (95% CI 1.0-1.5)**Análisis subsecuentes riesgo estaba confinado en mujeres mayores

– IMC, DM,HTN,AHF, fumado, aspirina, estatina, PCR no fueron significativos + TRH

Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523.

Enf. Coronaria: WHI

• Estrógenos solos (sin oposición) • Pts histerectomía • No hubo diferencia en EC HR 0.95 (95% CI

0.70-1.16)• Pero aumentó el riesgo de AVC 1.39 (1.10-

1.77) y TE, 1.34 (0.87-2.06)• P4 pueda aumentar riesgo EC

Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701.

Enfermedad Coronaria: WISDOM

• Diseño similar al WHI• N: 5692 pte, edad promedio 62.8 (+-4.8).

Descontinuado, 12 meses de seguimiento• Sus resultados TRH combinada vs placebo:– Aumento de riesgo en EC (7 v 0, P=0.016)* Con FR

– Aumento TE (22 v 3, HR 7.36 (95% CI 2.20 to 24.60))

Vickers MR, MacLennan AH, Lawton B, et al. Main morbidities recorded in the women's international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. BMJ 2007; 335:239

Enfermedad Coronaria: Prevención

• Prevención secundaria: HERS I y II: ramdonizado, ciego, placebo. N: 2763 pte. 6.8 a, E2+P4 no demostró reducir el riesgo de E2. HR 0.99 95% CI 0.84-1.14

Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA1998; 280:605.2. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart andEstrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288:49.

EC: otros factores…

• Momento de exposición: WHI (Pob. Mayor, Subsecuente análisis: HR 0,98%), WISE( angiografía, -CAD -55a). KEEPS trial.

• Tipo de E2: sugiere – riesgo E2 ester. • Vía: Transdérmicos, efectos + favorables EC,

TE.

Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Accidente Vascular Cerebral

• Datos de ensayos clínicos sugieren que los estrógenos orales incrementan el riesgo de AVC:– HERS I: Aumento en riesgo AVC fatal RR 1.61, 95%

CI 0.97-3.55– WEST (women’s estrogen for stroke trial) 664

postmenopausicas, con enf. AVC. Aumento en el riesgo de AVC fatal vs placebo. (RR 2.9, 95% CI 0.9-9.0)

– WHI: incremento en el riesgo E2+P4 vs placebo HR 1.31, 95% CI 0.43-1.56)

AVC

AVC: meta análisis

• Meta análisis (incluidos HERS, WEST, WHI) con o sin progestina se observó: – Se asoció con un incremento en los AVC

isquémicos no así hemorrágicos o ataques isquémicos transitorios. OR 1.29, 95% CI 1.06-1.56

Bath PM, Gray LJ. Association between hormone replacement therapy and subsequent stroke: a meta-analysis. BMJ 2005; 330:342.

Enfermedad Arterial Periférica

• Enf. Carotidea, Aneurisma Aórtico Abdominal y arteriopatía de miembros inferiores

• No se encuentran diferencias, es decir no hay protección

Hsia J, Simon JA, Lin F, et al. Peripheral arterial disease in randomized trial of estrogen with progestin in women with coronary heart disease: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Circulation 2000; 102:2228.

Tromboembolismo Venoso

• WHI: incremento del doble en el grupo E2+P4 HR 2.06, 95%, CI 1.6-2.7– Tasa 3.5/1000 personas E2+P4 – 1.7/100 placebo– Riesgo era mayor 1 año de uso y persistía aumentado a

5 años– Obesidad y mayor edad

• WHI: E2 solos– Incrementado HR 1.32 95% CI 0.99-1.75– Menor que combinados

Tromboembolismo Venoso

• HERS trial– Aumento de riesgo 2x – HR 2.89, 95% 1.50-5.58

• Mecanismo: incremento resistencia Proteína C• Dosis más altas mayor riesgo TEV• Factores FV, obesidad, mayor edad

Mortalidad en general

• Conflictivo : HERS no encontró efecto

• WHI: disminución pero en un subgrupo de mujeres posmenopáusicas más jóvenes.

Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Lípidos

• Tendencia a aumentar las concentraciones Triglicéridos 24-29%.

• Colesterol total y LDL: disminución***

**no significa disminución en riesgo EC

Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Otros cardiovascular

• Presión Arterial: aumento 1.5mmHg sistólica

• Peso corporal: Neutral

• Distribución de la grasa corporal: Neutral ginecoide

Martin K, Rosenson R. Postmenopausal hormone therapy and cardiovascular risk. Uptodate, consultado 26/3/2014

Resumen cardiovascular

• El riesgo aumentado en EC parece estar confinado en mujeres menopáusicas muy mayores o aquellas con más de 10 años de FUR.

• WHI observó un riesgo aumentado de AVC (HR 1.32) Pero hay no hay riesgo excesivo absoluto en aquellas mueres de 50-59 años.

• Hay un riesgo pequeño significativo en el incremento de eventos TEV, (el riesgo de mujeres postmenopáusicas saludables es muy bajo).

CÁNCER DE MAMA

Terapia de Remplazo Hormonal

1 Año = ↑ riesgo 2,3%(RR 1.023; CI 1.011-1.036)

Mayor tiempo = ↑ riesgo

Inicio de la terapia

Tipo de Terapia

Aumentan densidad mamogràfica

• Mayor riesgo al iniciar TRH antes o poco después de la menopausia vs. Iniciar 5 años postmenopausia. o Sólo estrógenos: RR 1.43 (< 5 años) VS. RR 1.05 (>5años)o Combinada: RR 2.0 (< 5 años) VS. RR 1.53 (>5años)

• Terapia Combinada: o Estrógenos equinos conjugados

0.625mg + Acetato de Medroxiprogesterona 2.5mg.

o ↑ riesgo Ca. Mama invasivo (HR: 1,27, 95% CI 0,91-1,78)

• Estrógenos sin Oposición:o WHI: inicio >5 años post-

menopausia reducen riesgo; <5 años no disminuye riesgo.

o Otros estudios: aumentan.

• Progestinas:o Efecto mitótico; las sintéticas

aumentan el riesgo.

placebo

*

*

*

En Sobrevivientes de cáncer de mama

Cáncer de Ovario

Estrógenos sin oposición↑ 7% el riesgo/año

(RR 1.6; CI 1.2-2.0)

Tiempo dependiente10-19 años RR. 1.8; CI 1.1-3.0>20 años RR. 3.2 ; CI1.7-5.7

T. Combinada↑ riesgo

(RR 1.1; CI 0.64-1.7)

Usuarias de TRH vs. no uso ↑ riesgo

(RR 1.38; CI, 1.26–1.51)

Hiperplasia y carcinoma endometrial

Estrógenos sin oposición ↑ riesgo

(RR 2.3 CI 2.1-2.5)

Dosis y duración dependiente

Dosis <0.625mg CEE ↓riesgo a la mitad

Cáncer de Pulmón

E+P vs. Placebo↑ riesgo

(RR 1.23, CI 0.92-1.63)

E+P vs. Placebo↑ Mortalidad

(HR 1.87; CI 1.22-2.88; P=0.004)

↑Mujeres 60-69 años (RR 2.00; CI 1.11-3.62)

Colecistitis

• Se tomó como base un estudio con la base de datos de WHI utilizando 3 grupos de mujeres, el primero son solo 0,625mg/d de estrógenos conjugados equinos (CEE) seguidas por 7,1 años, el segundo de mujeres utilizando 0,625mg/d de estrógenos conjugados equinos + 2,5 mg /d de acetato de medroxiprogesterona seguidas por 5,6 años y un tercer grupo placebo.

Estudio WHI

Colecistitis-Conclusiones

• Ambos grupos de personas con RTH asociaron problemas en la vesícula biliar.

• No se modifica con el uso de progestinas.

• Estos hallazgos son parecidos al estudio HERS (único otro estudio randomizado y controlado grande) en el que se había demostrado un aumento de hasta un 38% en las hospitalizaciones por enfermedad en la vesícula biliar (seguimiento por 4 años).

• Además en un análisis de WHI se calculó un aumento en el riesgo de colelitiasis de 9,6 y 14,2 casos adicionales por 1000 mujeres por 5 años utilizando TRH combinada o con estrógenos sin oposición respectivamente.

Nefrolitiasis

• Los hallazgos con la base de datos de WHI en un estudio randomizado, controlado, demuestran un aumento en el riesgo de nefrolitiasis en mujeres postmenopáusicas que reciben TRH.

• Este riesgo aumentó tanto en los que tomaban TRH combinada como las que tomaban solo estrógenos.

• Antes de este estudio solo existía publicado el “Nurses`Health Study” que dictaminaba al final del estudio que no existía relación entre la TRH con los litos renales, sin embargo el estudio NO fue randomizado y de ahí se cree fueron los resultados.

Maalouf, N., Sato, A., Welch, B. et al. (2010). Postmenopausal Hormone Use and the Risk of Nephrolithiasis. Arch Intern Med; 170(18): 1678-1685.

Maalouf, N., Sato, A., Welch, B. et al. (2010). Postmenopausal Hormone Use and the Risk of Nephrolithiasis. Arch Intern Med; 170(18): 1678-1685.

Incontinencia

• Estudios como HERS y WHI han encontrado que la TRH empeoran la incontinencia.

• En un estudio utilizando las bases de datos WHI en el 2005 se observó un incremento de nuevos casos de incontinencia en pacientes sin enfermedad urinaria de base.

• También demostró un empeoramiento en las que ya tenían incontinencia urinaria de base.

• Esto ya sea con solo estrógenos o combinados.

Hay más riesgos que beneficios en E+P vs. grupo placebo.