DISEOS DE ESTUDIOS DE

INVESTIGACIN CLINICA

Departamento de Investigacin

del

Hospital Italiano

Antes de comenzar una

investigacin

Planteo claro del problema

Mirada crtica de la realidad

Considerar el contexto (Marco Conceptual)

Hacer una pregunta concreta

Revisin exhaustiva de la bibliografa

Antes de comenzar una

investigacin

Evaluar:

Aspectos ticos

Diseo apropiado (buen protocolo = buen

estudio)

Seleccin y tamao de la poblacin

Variables en estudio

Duracin del estudio y recursos disponibles

Planificacin del anlisis

Entrenamiento del personal

El desafo no es tanto formular

preguntas interesantes sino encontrar

las que son relevantes y puedan ser

respondidas a partir de un estudio

vlido y factible.

Sesgo

Diferencias sistemticas en los grupos que se

comparan o en el modo que se realizan las

observaciones.

Ejemplos:

Estudiar en dos poblaciones la frecuencia de

alimentacin a pecho sin considerar la educacin y el

trabajo de la madre

Estudiar la evolucin antropomtrica de un grupo de

prematuros y pesarlos o medirlos con diferentes

instrumentos o mtodos.

Clasificacin de los diseos

Estudios observacionales

Descriptivos

Casos

Serie de casos

Analticos

Transversales (prevalencia)

Caso-Control

Cohortes

Longitudinal (prospectivos)

Cohortes histricas

Estudios experimentales

Ensayos controlados:

1. Controles paralelos o

concurrentes

distribucin aleatoria

no aleatorizados

2. Controles secuenciales

3. Controles histricos

No controlados

Caractersticas generales de los

estudios clnicos

Caso Serie Cohorte Caso/control

Transversal

Ensayo clnico

Recordar...

No todo acto mdico requiere la evidencia de

estudios clnicos aleatorizados

La existencia de estudios clnicos aleatorizados

algunas veces no es evidencia suficiente para

un acto mdico

No todo puede ser aleatorizado

Hay casos en que la experimentacin puede ser

Innecesaria

Inadecuada

Imposible

N Black, BMJ 1996; 312:1215-8

Jerarquas diferentes para

problemas diferentes

Jan P. Vandenbroucke. PLoS Medicine. March 2008; 5 (3): 339-343

www.plosmedicine.org

Estudios Descriptivos

Informe de un caso

Serie de casos

Informe de Caso o

Serie de casos

Objetivo

Observacin sobre paciente/s con una caracterstica

determinada (enfermedad, presentacin,

complicacin)

Diseo: Descripcin simple de datos clnicos sin

grupos comparativos

son bsicamente testimonios

Observaciones

Deben incluir definiciones claras del fenmeno que

se describe

Las mismas definiciones deben aplicarse a todos

los individuos de la serie

Todas las observaciones deben ser claras y

reproducibles

Interpretaciones

Qu observaciones se han realizado antes de este

informe?

Qu nuevo fenmeno se desea describir?

Qu estudios futuros deberan realizarse?

Es este grupo representativo de todos los

pacientes que presentan esta enfermedad? Hasta

que punto las conclusiones pueden ser

generalizables?

Serie de casos: PRO y CONS

Ventajas

tiles para proponer hiptesis,

sugerir asociaciones, describir

una experiencia clnica

novedosa, reportar efectos

adversos

Fciles y baratos

Limitaciones

Desventajas: Sesgo de

seleccin que imposibilita la

generalizacin de resultados

Se incluyeron los pacientes mas

tpicos o los mas graves con una

condicin?

Los hallazgos pueden ser

casuales o caractersticos de la

enfermedad?

Clasificacin de los diseos

Estudios observacionales

Descriptivos

Casos

Serie de casos

Analticos

Transversales (prevalencia)

Caso-Control

Cohortes

Longitudinal (prospectivos)

Cohortes histricas

Estudios experimentales

Ensayos controlados:

1. Controles paralelos o

concurrentes

distribucin aleatoria

no aleatorizados

2. Controles secuenciales

3. Controles histricos

No controlados

Estudio de Corte Transversal

Datos recogidos en un nico punto en el

tiempo.

Describe asociaciones.

Determina prevalencia.

Una foto

Prevalencia vs Incidencia

Prevalencia

Nmero o proporcin de casos en un momento

determinado

Incidencia

Nmero de casos NUEVOS que se desarrollan

en una poblacin en un perodo determinado

Estudios transversales o de

Prevalencia

Objetivo: Realizar observaciones sobre prevalencia y caractersticas de una enfermedad en una poblacin bien definida en un momento o un perodo de tiempo definido

Diseo: Definir la poblacin en estudio

Derivar una muestra no sesgada de la poblacin

Definir las caractersticas que se quieren estudiar, incluyendo definicin de casos y controles si corresponde

Observaciones

Estandarizadas y bien definidas

Los mtodos para recoleccin de datos deben ser

aplicados de igual forma a todos los participantes del

estudio

Analizar todas las variables que sean relevantes y que

van a ser analizadas.

No recolectar por recolectar (idealmente ya tener un

preformato del texto que se quiere publicar o el

esquema de la presentacin de resultados)

Observaciones

Presentacin de resultados

Prevalencia de la poblacin total

Medias o medianas de factores relevantes de la

observacin

Subgrupos importantes pueden requerir

presentacin de los datos por separado (ej raza o

sexo)

Anlisis y conclusiones

Anlisis. Tabla de 2 x 2

Conclusiones:

Descriptiva: cuales son las caractersticas del grupo de inters (pacientes con la enfermedad, de determinada edad) en la poblacin?

Que frecuencia tiene el factor de inters (enfermedad, factor de riesgo) en la poblacin de estudio?

Cual es la distribucin de las variables de inters en la poblacin (normal, bimodal)

Corte Transversal: PRO y CONS

Ventajas

Eficientes para estudiar

PREVALENCIA

Se pueden estudiar varias

exposiciones

Poco costosos

Corta duracin

Puede ser destinado a

poblaciones especificas

tiles en planificacin

sanitaria

Limitaciones

No aplicable para

enfermedades raras o

enfermedades de muy corta

duracin

Posibilidad de sesgos

(informacin y seleccin)

No se puede inferir relacin

temporal entre los factores

medidos y el desarrollo de la

enfermedad (outcome). NO se

puede inferir causalidad

Estudio Caso-control

Comienza con personas que tienen la

enfermedad o el trastorno: casos

Se aparean con los que no tienen la

enfermedad: controles

Mira hacia atrs

Estudios de casos y

controles

Objetivo: Realizar observaciones acerca de posibles

asociaciones entre una enfermedad y uno o ms

factores de riesgo hipotticos

Estrategia gral: Comparar la prevalencia de un posible

factor de riesgo entre un grupo representativo de

sujetos con la enfermedad (casos) y un grupo

representativo de sujetos sin la enfermedad derivados

de la misma poblacin

Siempre retrospectivo

Casos y controles

Supuestos bsicos

Los casos son representativos de todos los

pacientes que desarrollan la enfermedad

Los controles son representativos de la poblacin

general que no tiene la enfermedad

La informacin es recolectada de los casos y los

controles de la misma forma

Seleccin de casos

Criterios de seleccin estandarizados a partir de

una poblacin bien definida

Fuentes: registros de casos, registros de admisin,

historias clnicas, informes de anatoma patolgica

Tender a la ms alta inclusin como sea posible

(no ser restrictivos) entre los casos

Seleccin de

controles

Es el principal problema

El control perfecto probablemente no existe.

Puede tomarse ms de un control por caso o ms de un grupo de controles

Criterios estandarizados de seleccin a partir de una poblacin bien definida

Fuentes: muestra de la poblacin general, vecindario, familias (poca utilidad), pacientes internados por otras patologas

Seleccin de

controles

La comparabilidad es ms importante

que la representatividad

El control deber tener riesgo de la enfermedad

El control deber parecerse al caso en todos los

aspectos posibles excepto en la presencia de la

enfermedad

La seleccin de los controles se realiza habitualmente

apareando variables de inters (ej. sexo, edad, nivel socioeconmico, antecedentes familiares, momento de la

consulta, cobertura de salud, etc)

Observaciones

Los datos son recolectados de manera retrospectiva

Los factores observados y las condiciones durante la

observacin deben ser especificados

Todas las observaciones deben realizarse con iguales

mtodos de recoleccin entre casos y controles

Debe establecerse la validacin de las tcnicas de

medicin utilizadas (cuestionarios o definiciones de

caso)

Presentacin de resultados

Tabla de 2x2

Enfermedad Total

Exposicin SI NO

Presente a b a+b

Ausente c d c+d

Total a+c b+d n

CASOS CONTROLES

Anlisis

Proporcin de casos expuestos (a/a+c) pueden ser comparados con la proporcin de controles expuestos (b/b+d) mediante chi2 o test de Fisher

Para variables continuas (en especial en estudios transversales) las medias de los casos pueden compararse con la media de los controles mediante test de Student o tests no paramtricos

Anlisis

Medida de asociacin: el odds ratio

Relacionado con probabilidad: odds= (p/1-p)

Si la probabilidad es del 50% el odds es 1/1

Si la probabilidad es 25% el odds de ganar es 1/3

Cuando la enfermedad es rara, el RR -la probabilidad de tener la enfermedad- se aproxima al odds ratio (porque la poblacin sin la enfermedad es similar a la poblacin total)

Si la enfermedad es muy prevalente, el odds da una estimacin muy sesgada del riesgo relativo de la enfermedad

Presentacin de resultados

Tabla de 2x2

Enfermedad Total

Exposicin SI NO

Presente a b a+b

Ausente c d c+d

Total a+c b+d n

CASOS CONTROLES

EXP

NO

EXP

OR = a d

b c

Caso-control: PRO y CONS

Ventajas til para estudiar etiologa de

enfermedades raras, aunque

demuestra asociaciones, no

causalidades. Da pistas

Puede estudiar mltiples factores

etiolgicos al mismo tiempo

Menos costos y menos tiempo que los

estudios prospectivos

Si se cumplen los supuestos, las

asociaciones y estimaciones de riesgo

son consistentes con otros tipos de

estudios

Limitaciones No permite estimar incidencias ni

prevalencias

El RR se mide solo en forma indirecta

Tanto los sesgos de seleccin como

de informacin pueden producir

evidencia esprea de la asociacin

entre un factor y una enfermedad

Habitualmente no pueden estudiarse

exposiciones raras

Difcil documentar la relacin temporal

entre la exposicin y la enfermedad

No se pueden evaluar los efectos de

las variables pareadas

Estudios de cohorte

Cohorte: referencia a un grupo de personas con algo

en comn

Dcima parte de una legin romana

Estudios longitudinales de

Cohortes

Objetivo: Realizar observaciones sobre la asociacin entre una exposicin determinada (factor de riesgo) y la aparicin subsecuente de la enfermedad

Diseo:

Estrategia general: Identificar un grupo definido de personas expuestas al riesgo y un grupo de personas no expuestas. Ambos grupos son seguidos en el tiempo para comparar las tasas de incidencia del desenlace entre expuestos y no expuestos

Estudios de cohorte

Comienzan con pacientes no enfermos

Clasifican pacientes como vulnerables/no

vulnerables

Registran los resultados en ambos grupos

Compararan resultados usando riesgos relativos

Tipos de estudios

observacionales prospectivos

Estudio prospectivo concurrente (estudio

longitudinal): se evala una poblacin definiendo la

exposicin en el momento actual y se sigue la

poblacin durante varios aos para definir tasas de

incidencia

Estudio prospectivo no concurrente. La exposicin

definida ha ocurrido en el pasado y se realiza el

seguimiento prospectivo para establecer la incidencia

del desenlace (ej cncer en personas expuestas a

radiacin por la bomba atmica)

Estudios de Cohorte Histrica

Expuestos

Sin enfermedad

Con enfermedad

Con enfermedad

Sin enfermedad

No expuestos

Fuente de

datos para

el estudio

Comienzo del estudio Tiempo

Supuestos bsicos

Los expuestos y no expuestos son muestras

representativas de una poblacin general bien

definida

La ausencia de exposicin debe ser bien definida y debe asumirse que se mantendr sin cambios en

el grupo no expuesto a lo largo del estudio

(fumadores, dietas)

Observaciones

Las definiciones de desenlace deben ser bien definidas antes del inicio del estudio y deben ser mantenidas sin cambios a lo largo del estudio

Puede haber observaciones de distinto peso (muerte, enfermedad, sintomas subjetivos)

Deben haber criterios estndar para definir el desenlace tanto en expuestos como en no expuestos al riesgo

Las definiciones de enfermedad deben ser confiables y reproducibles

Deben realizarse todos los esfuerzos posibles para minimizar la perdida de seguimiento (

Anlisis de datos

Comparacin de tasas de incidencia entre ambos grupos (a/a+b) y (c/c+d) mediante chi2 o test de Fisher

Medidas de asociacin: Cual es el RR de desarrollar la enfermedad en relacin a los no expuestos

RR: Incidencia en expuestos/Incidencia en no expuestos (a/a+b) / (c/c+d)

Incluir IC alrededor de la estimacin del riesgo

Si hay tiempos variables de seguimiento se debera utilizar personas/ao en el denominador para calcular tasas de incidencia

Presentacin de resultados

Tabla de 2x2

Enfermedad Total

Exposicin SI NO

Presente a b a+b

Ausente c d c+d

Total a+c b+d n

RR = Incidencia en expuestos = a/ a+b

Incidencia en no expuestos c/ c+d

Cohortes: PRO y CONS

Ventajas Permiten evaluar hiptesis de

causalidad

Informacin acerca de la historia

natural de la enfermedad

Provee tasas de incidencia

Estimacin directa del RR

Menores fuentes de sesgos que en

estudios retrospectivos

Permite estudiar varias enfermedades

en relacin con una exposicin

Establece relacin temporal entre la

exposicin y la enfermedad

Mejor diseo para estudiar efectos de

exposiciones infrecuentes con casos

frecuentes entre los expuestos

Limitaciones El diseo longitudinal y prolongado

hace difcil mantener el entusiasmo

El seguimiento de poblaciones puede

ser muy caro

Se requieren habitualmente

poblaciones muy grandes (aun cuando

la enfermedad no sea muy rara)

Las exposiciones se pueden estudiar

slo si hay datos basales disponibles

No permite estudiar enfermedades

raras

Hay sesgos que pueden determinar

asociaciones espreas (prdida F/U)

Cambios en criterios diagnsticos con

el paso del tiempo

Clasificacin de los diseos

Estudios observacionales

Descriptivos

Casos

Serie de casos

Analticos

Transversales (prevalencia)

Caso-Control

Cohortes

Longitudinal (prospectivos)

Cohortes histricas

Estudios experimentales

Ensayos controlados:

1. Controles paralelos o

concurrentes

distribucin aleatoria

no aleatorizados

2. Controles secuenciales

3. Controles histricos

No controlados

Ensayo clnico

Experimento prospectivo, cuantitativo, comparativo

y controlado en el cual un grupo de investigacin

evala el efecto de una o ms intervenciones sobre

una serie de individuos que las reciben en un orden

aleatorio

Caractersticas de los ensayos

clnicos

La caracterstica distintiva de este estudio es que es el

investigador quien aplica el factor de exposicin.

La principal ventaja de esto es que el factor de

exposicin se aplica en forma aleatorizada (aleatoria)

a uno de los grupos de una muestra de personas.

Caractersticas de los ensayos

clnicos

Los ensayos clnicos constituyen el diseo de estudio

que aporta la mayor evidencia para evaluar si una

asociacin observada entre exposicin y resultado es

de tipo causa efecto. Son el gold standard

Constituyen el principal sustento de la MBE

El principio de incertidumbre

La premisa fundamental para la realizacin de un

estudio aleatorizado es la existencia de una

incertidumbre sustancial acerca de cul de los

tratamientos comparados en el ensayo es ms

apropiado para un paciente.

Peto R, BMJ 1998; 317:1170-1

Diseo del ensayo clnico

Debe contemplar:

La tica y la justificacin del ensayo

La poblacin susceptible de ser estudiada

La seleccin de los pacientes con su consentimiento a

participar

El proceso de aleatorizacin

La descripcin minuciosa de la intervencin

El seguimiento exhaustivo que contemple las prdidas y los

no cumplidores

La medicin de la variable final

La comparacin de los resultados en los grupos de

intervencin y control

Aleatorizacin

Significa que todos los participantes de un ensayo tienen la misma chance de ser asignados a cada uno de los grupos de estudio

La aleatorizacin adecuada exige que la asignacin del prximo paciente sea impredecible

La asignacin no es realizada por los investigadores o por los participantes.

Qu puede aleatorizarse? Participantes, personal de salud, grupos de pacientes, hospitales, reas geogrficas, orden de las intervenciones

Asignacin aleatoria

Tiende a equilibrar variables conocidas y desconocidas

Tiende a generar grupos comparables (Tabla 1)

Generada mediante nmeros aleatorios: Sobres cerrados, archivo electrnico, sistema on line, sistema interactivo de voz.

Ocultamiento de la

asignacin aleatoria

La ausencia de ocultamiento (o cegamiento) de la asignacin puede introducir sesgos en un ensayo clnico

Este sesgo se traduce muchas veces en la seleccin de un subgrupo de pacientes diferentes de la poblacin general

Habitualmente este sesgo conduce a la sobreestimacin del efecto de la intervencin en estudio

Kunz R, BMJ 1998

Tipos de ensayos clnicos

De acuerdo al tipo de intervencin Explicativos o pragmticos

Eficacia o efectividad

Fase I, II o III

De acuerdo al tipo de exposicin Paralelo

Cruzado

Diseo factorial

De acuerdo al nmero de participantes n=1, mega-ensayos

Tamao fijo

Ensayos secuenciales

Tipos de estudios de

intervencin

Teraputicos (prevencin secundaria). Se administra

un tratamiento o una intervencin a pacientes que

poseen la enfermedad con el objetivo de disminuir

sntomas, prevenir recurrencias o complicaciones.

Preventivos (prevencin primaria) Evalan si un

procedimiento o un tratamiento reduce el riesgo de

desarrollar la enfermedad en personas libres de la

misma al momento de la inclusin.

Tipos de estudios de

intervencin

Explicativos: Evalan si la intervencin sirve.

Utilizan criterios de inclusin estrictos con participantes lo ms

homogneos posibles.

Suelen comparar contra placebo, usar periodos de washout

largos, hacer anlisis de intencin de tratar.

Pragmticos: Tambin son llamados management trials.

Bajo circunstancias similares a la prctica diaria.

Los participantes deben tener caractersticas heterogneas,

criterios de inclusin mas laxos y el grupo control suele activo.

El anlisis es de los pacientes que reciben medicacin.

Diferencias entre estudios de

eficacia y efectividad

Eficacia se refiere a si la intervencin funciona en la

gente que la recibe. Suelen ser explicativos porque

tratan de hacer una evaluacin limpia del efecto de la intervencin. Incluyen pacientes con gran adherencia a

las instrucciones dadas.

Efectividad se refiere a si la intervencin funciona en la

gente a la cual se le ofreci. Ms cercanos a la vida real. Suelen ser pragmticos.

Tipos de Ensayos

Explicativos:

Definen Causalidad.

Outcomes intermedios

fisiolgicos.

Menor n

Fase III.

No deben ser base de

guas clnicas.

Restricciones para la

generalizacin.

Pragmticos:

Definen Teraputica.

Outcomes clnicos

primarios y secundarios.

Mayor n.

Fase IV.

Definen la prctica clnica.

Generalizables

Como son expuestos a la

intervencin los participantes?

Diseo paralelo. A un grupo se le administra la droga y al otro el placebo. La

comparacin es entre los dos grupos de participantes.

Diseo cruzado (Cross over design) Cada participante recibe todas las intervenciones en forma sucesiva.

El orden en el que recibe cada intervencin se determina por

aleatorizacin. Se realiza una comparacin antes y despus

para cada paciente.

Requisitos para un diseo

cruzado

La enfermedad sea crnica

El efecto de la intervencin sea de inicio rpido y corta

duracin para minimizar el riesgo de arrastrar el efecto

de la intervencin previa (carry over effects).

La enfermedad sea estable, para evitar que la

inclusin de pacientes en distintos momentos influya

en los resultados.

Calidad de un ensayo clnico

Responde una pregunta clara y relevante que no ha sido respondida previamente

Incluye todos los pacientes disponibles

Incluye estrategias para eliminacin de sesgos (administracin, evaluacin de desenlaces, informe de resultados)

Incluye anlisis estadsticos adecuados

Texto claro y especfico, relato de eventos y descripcin del destino de todos los pacientes

Diseado, conducido e informado por investigadores que no presentan conflicto de intereses

Siguiendo estrictos principios ticos.

ECA: PRO y CONS

Ventajas Mejor diseo para el control de

variables

Menos posibilidad de sesgos debido a

la seleccin aleatoria de los grupos

Mejor medida de la relacin causal

Puede medir resultados mltiples

Repetibles y comparables con otras

experiencias

Limitaciones Alto costo

Limitaciones de tipo tico y

responsabilidad en la manipulacin de

la exposicin

Inadecuado para enfermedades muy

raras o necesidad de seguimiento muy

prolongada

Perez Lloret S et al, 2008

Calidad Criterios CONSORT

Consolidation of the Standards Of Reporting Trials

Objetivo: Mejorar la calidad de la informacin

escrita acerca de ensayos clnicos

Contiene una lista de cotejo de 21 tems

Moher D, Lancet 2001; 357:1191

Calidad de un ECC: CONSORT

CONSORT

CONSORT

http://www.consort-statement.org/

No vemos las cosas como

son, sino como somos

Immanuel Kant