Dr. Cristian Díaz VélezEpidemiólogo Clínico y Auditor Médico

Jefe de la Oficina de Inteligencia SanitariaPresidente del Comité de Investigación

Hospital Nacional Almanzor Aguinaga AsenjoChiclayo-Perú

Estudios Observacionales

A) Intervención del investigador: Activa Experimental o Cuasiexperimental Pasiva Observacional

B) Direccionalidad: Causa Efecto Causa Efecto

C) Temporalidad: Prospectivo Retrospectivo Ambipectivo

FuturoPre

sente

Pasado

JERARQUIAS DE LA EVIDENCIA

Revisión sistemática / Meta-análisis de ensayos clínicos.Ensayos clínicos aleatorios y controladosRevisión sistemática / Meta-análisis de estudiosde cohortes.Estudios de CohortesEstudios de casos y controlesSeries de casosReporte de casoOpinión experta SE

SGOS

Propósito común de los diseños

• Sin importar el diseño, el objetivo es determinar si hay un exceso de riesgo.

• O, si existe una reducción del riesgo de una enfermedad.

• Este riesgo de enfermedad se debe asociar a una exposición o característica.

CASOS Y CONTROLES

Estudio analítico observacional, en el que se selecciona dos grupos de sujetos de acuerdo a la presencia (casos) o ausencia del evento (controles) en estudio.

Comparación de grupos respecto a la exposición previa a factores de riesgo (FR) o protección (FP) para esclarecer su papel en la etiología de la enfermedad en estudio.

Este diseño representa una estrategia muestral del diseño de cohorte.

Casosa) Definición: Criterios diagnósticos.b) Selección: Caso incidente o prevalente.c) Fuentes de obtención: primaria o

secundaria.Controlesa) Selección: criterios de simultaneidad y

homogeneidad.b) Fuentes de obtención: hospitales, registros

poblacionales con otras enfermedades, empresa de la cual provienen los casos, vecinos, etc.

Los criterios a usar repercutirán en la representatividad que tendría el caso

Sesgo de Selección del Caso

Sesgo de Berkson: refiere a que los pacientes con varias enfermedades tienen una mayor probabilidad de ser hospitalizados que aquellos que solo padecen una.

Falacia de Neyman: estriba en el empleo de casos prevalentes en lugar de casos incidentes. La prevalencia está condicionada por la duración de la enfermedad, que a su vez es afectada por el tratamiento y la curación, así como por la mortalidad asociada con la enfermedad. De manera que un grupo de casos prevalentes no es representativo de un grupo de casos incidentes.

Sesgo de detección: Ej. el uso de estrógenos y el cáncer endometrial. Se sustenta que la exposición (uso de estrógenos) estaba asociada con una probabilidad más alta de detectar cáncer endometrial, porque las mujeres que tomaban estrógenos eran supervisadas más de cerca por los médicos.

Selección del Control

Homogeneidad: los controles deben ser seleccionados de la misma población de donde proviene los casos.

Ej. 1. Los hombres no pueden servir como controles en un estudio sobre trastornos ginecológicos,Ej. 2 Los niños son inaceptables como controles en un estudio sobre la enfermedad de Alzheimer.

En ambos casos no están en riesgo de tener la enfermedad estudiada.

Simultaneidad: Deben obtenerse en el mismo tiempo de donde surgieron los casos

Definición de exposición. Criterios para la clasificación. Fuentes de información:

a) Cuestionariosb) Biomarcadoresc) Registros ocupacionalesd) Fichas clínicas

a) Selecciónb) Información (exposición)c) Del entrevistador

Tabla 2x2 Caso-Control Caso Control

Presente a b a + bFactor de Riesgo

Ausente c d c +d

Total a + c b + d a+b+c+d

MEDIDA DE ASOCIACION:

Odds Ratio (OR) = Odds de exposición entre casos / odds de exposición entre controles

numéricamente

OR = (a/c) = ad idéntico al odds OR = (a/b) = ad (b/d) bc de enfermedad (c/d) bc

Pero dado que no podemos interpretar el odds de enfermedad (por el diseño de un caso control), es mejor interpretarlo como el OR de la exposición

Ejemplo: Estudio de Casos y Controles de Enfermedad Coronaria.

CasosEnfermedad Coronaria

ControlesSin

Enfermedad Coronaria

Fumadores 112 176

No fumadores

88 224

Total 200 400

Proporción de Expuestos en casos = 112/200 = 56%Proporción de Expuestos en controles= 176/400 = 44%

112 x 224 OR = -------------- = 1,62 176 x 88

INTERPRETACION:

Los que tienen enfermedad coronaria tienen o tenían 1,62 veces más exposición al tabaco

Útil para estudiar enfermedades raras (de baja incidencia) o con períodos de latencia prolongados.

Permiten el estudio simultáneo de varios factores de riesgo.

Requieren comparativamente menor número de sujetos.

En general son menos costosos y duran menos tiempo.

No se puede medir incidencia directamente.

Dificultad en la selección de los controles. Mayor posibilidad de sesgos: sesgo de

memoria, sesgo de confusión. Cuando se estudian enfermedades muy

raras, la elección del grupo de casos no suele ser aleatoria y se toma lo que existe.

COHORTES

Conceptos Previos

Cohorte Es un conjunto de personas que tienen una o más características en común y que son sometidos a observación (seguimiento) a lo largo de un período de tiempo.

Punto FinalMomento en que el sujeto de la cohorte deja de ser sometido a observación (momento en que finaliza el seguimiento).

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“COHORTE”: conjunto de personas que comparten una determinada exposición y/o “evolucionan” juntas a lo largo del tiempo.

Se caracterizan por la identificación y seguimiento de uno o más grupos de

individuos con un determinado nivel de exposición, para detectar y cuantificar la aparición del evento o enfermedad de interés a lo largo del tiempo.

La esencia de los estudios de cohortes es el SEGUIMIENTO, sirve para cuantificar no sólo la frecuencia de enfermedad en las distintas cohortes (incidencia acumulada), sino el ritmo o dinámica de la enfermedad en cada una de ellas (tasa de incidencia). Además, durante el seguimiento es posible considerar e incorporar en el análisis los cambios en el nivel de exposición así como las variaciones del resto de factores de riesgo relevantes.

Estudio de Cohortes: Estudio de tipo observacional longitudinal, analítico, con sentido hacia delante.

Función: Evaluar la posible existencia de una relación causa- efecto.

Sujetos participantes: No presentan la enfermedad al ser incluidosSe clasifican en grupos expuestos/no expuestos •Son seguidos durante un periodo de tiempo•Se comparan las tasas de incidencia de la enfermedad en los grupos de expuestos y de no expuestos.

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Cohorte libre

de enfermedad

Población objetivo

Expuesto

No Expuesto

Enfermos

No Enfermos

Enfermos

No Enfermos

TIEMPO

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Tipos de estudios de cohortes (I)Según el momento de inclusión de los sujetos en la cohorte:

Cohortes FijasTodos los sujetos entran a formar parte de la cohorte en el mismo momento del tiempo.

Cohortes DinámicasLos sujetos entran a formar parte de la cohorte en diferentes

momentos del tiempo.

Tipos de estudios de cohortes (II)Según la posición temporal del observador:

Estudios de cohortes prospectivas (o concurrentes)En el momento de iniciar el estudio, aún no se ha producido el efecto en ninguno de los sujetos sometidos a observación.

Estudios de cohortes retrospectivasEn el momento de iniciar el estudio, el punto final del seguimiento ya ha tenido lugar.

Estudios de cohortes ambispectivasEn el momento de iniciar el estudio, el período de seguimiento ya se había iniciado para alguno de los sujetos incluidos en las cohortes.

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EFFProspectivo

EFRetrospectivo

EFProspectivo

FUTUROPRESENTEPASADOTIPO

Principales usos de los estudios de cohorte

•Ensayar hipótesis de causalidad y de riesgo•Medir la incidencia de una enfermedad o condición.•Permiten la cuantificación del riesgo•Estudiar la historia natural de la enfermedad•Explorar el efecto de exposiciones de baja frecuencia poblacional•Estudiar más de una consecuencia para la salud derivado de exposiciones

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Selección de la cohorte: Criterios de inclusión. Fecha de entrada y de salida de los participantes en el estudio. Seguimiento. Eventos finales de interés. La exposición. Factores de confusión. Confidencialidad. Estrategias de análisis. Potencia estadística Optimización de recursos: estudios de caso-control sobre una

cohorte

EXPOSICIÓN, es importante que la cohorte elegida incluya personas con un grado de exposición suficiente como para desarrollar el/los eventos de interés y suficientemente heterogénea en cuanto a niveles de exposición.

EVENTO O ENFERMEDAD DE INTERÉS : Interesa incluir en la(s) cohorte(s) colectivos con una elevada incidencia.

SEGUIMIENTO, es importante que el colectivo sea fácil de seguir a lo largo del estudio y que el porcentaje de abandonos del estudio (pérdidas esperadas) sea bajo.

Sesgo centrípeto: pacientes más graves atendidos en centros terciarios

Sesgo de popularidad: fama de un profesional o servicio.

Sesgo de filtro de remisión: los médicos remiten a los pacientes a unos centros y a otros no.

Sesgo de accesibilidad diagnóstica: por dificultades geográficas, económicas o culturales

Falacia de Neyman o sesgo por duración de la enfermedad: los pacientes seleccionados constituyen una submuestra en la que predominan los casos de larga duración o supervivientes.

Fecha de entrada supone el inicio de la contribución de cada miembro de la cohorte al estudio, en términos de personas año.

Fecha de salida, condicionada por tres factores: 1) Desarrollo del evento o enfermedad,

en caso de que dicho evento sea único. 2) Cierre del estudio 3) Abandono.

Calidad del seguimiento es el principal factor para definir la calidad de un estudio de cohortes. Los objetivos son: Identificar la aparición del evento. Identificar las pérdidas del estudio y el momento en

que se producen. Identificar cambios relevantes en la exposición y, si

es necesario, en otros factores de riesgo relevantes. 

La periodicidad del seguimiento viene determinada por la dinámica de la enfermedad y la necesidad de mantener a los participantes dentro del estudio.

EN EL RECLUTAMIENTO: Investigar la intención de permanecer en la cohorte Hacer que el participante complete con éxito las tareas que se requerirán

de él. Informar ampliamente de los requerimientos de su participación Recoger información para el seguimiento: (también de contactos).  

IDENTIFICACIÓN CON EL ESTUDIO: Crear un logo y un lema, mandar cartas, felicitaciones, información sobre la marcha del estudio, etc.

  FRECUENCIA DE CONTACTO: Contactos regulares cada 6-24 meses,

recoger como mínimo información sobre el evento, diseñar un sistema de rastreo.

RESPONSABLES DEL SEGUIMIENTO: Entrenados y entusiastas, facilitadores de la comunicación y flexibles en la citación de los pacientes.

  USO DE INCENTIVOS: Distribuir entre los participantes objetos con el

logotipo del estudio, cubrir los gastos de los envíos por correo, informar periódicamente a los participantes de los resultados del estudio.

NECESARIO SISTEMA QUE IDENTIFIQUE EN QUÉ MOMENTO SE PRODUCE EL EVENTO O ENFERMEDAD A ESTUDIO. En estudios de mortalidad lo más problemático es filiar la causa, ya

que la calidad de los certificados de defunción es heterogénea. En los estudios de incidencia basados en registros poblacionales,

la fecha del evento es la fecha de diagnóstico que figura en el registro.

ENFERMEDADES CRÓNICAS : NECESIDAD DE PERIODOS EXTENSOS DE SEGUIMIENTO. Periodo de inducción : Intervalo de tiempo necesario para que el

agente causal sea suficiente para iniciar el daño. Periodo de latencia: La enfermedad progresa hasta el momento en el

que es diagnosticable (programas de screening) .

POSIBILIDAD DE UTILIZAR BIOMARCADORES como eventos intermedios o marcadores de efecto precoz, que permitirían disminuir la duración del estudio e instaurar medidas preventivas.

Tras el inicio de la enfermedad, la exposición puede seguir existiendo y potenciar su progreso: AGENTE PROMOTOR.

 

1. La medida de la exposición no está condicionada por la enfermedad ni por lostratamientos que se puedan aplicar para ella.

2. Las variables de confusión se miden también antes de la aparición de la enfermedad.

*Sin embargo, la información sobre variables asociadas suele recogerse con menos detalle y además, no podremos tener en cuenta nuevos factores de riesgo sin una modificación del instrumento de medida.

• Se persigue estudiar la asociación entre exposición y unos efectos determinados, por lo que el investigador debe plantearse a priori la relación entre ambas y cuáles son los aspectos a tener en cuenta para representar la “dosis” de exposición relevante.

• El investigador tiene que identificar qué exposiciones incluyen el agente de interés, definir los ítems que necesita recoger y desarrollar el algoritmo que combina dichas variables

EXPOSICIÓN: Concentración de un agente entre individuo y medioambiente.

DOSIS: Depósito o absorción de un agente por unidad de tiempo. Se estima combinando datos de mediciones ambientales con hipótesis tipificadas o con medidas directas

PERIODO DE EXPOSICIÓN. Las exposiciones de interés rara vez son constantes y a menudo son difíciles de medir. Además existen características que no cambian en el tiempo, como el sexo, pero otras pueden variar durante el seguimiento.

En muchos análisis epidemiológicos se usa una MEDIDA RESUMEN.

Las más habituales son el nivel de exposición en el momento de la medida, la exposición media o mediana si existen medidas repetidas, la exposición máxima registrada o la exposición acumulada, es decir la suma de exposición en cada categoría por el tiempo que el individuo pasa en la misma.

El investigador debe elegir un instrumento de medida atendiendo a dos puntos básicos: el factor a estudiar y la factibilidad de su uso en el estudio concreto que se plantea.

CALIDAD EN LA MEDIDA: Determinará en muchos casos la validez de los resultados del estudio.

PRECISIÓN y el GRADO DE DETALLE con el que se recoge la información son otros aspectos importantes. Intentar, en la medida de lo posible, cuantificar. La información cuantitativa permite estudiar la relación dosis-respuesta y la dosis de exposición mínima necesaria.

Entrevistas, cuestionarios o, con menor frecuencia, diarios estructurados.

Medidas en el ambiente del sujeto, bien procedentes de registros existentes o bien obtenidas expresamente para el estudio (p. ej, registros de contaminación ambiental en una ciudad).

Medidas en el entorno inmediato del individuo (por ejemplo, monitores ambientales en una estancia determinada de una empresa).

Dosis individual (por ejemplo, monitorización personal).

Medidas de concentración en tejidos humanos o productos metabólicos (biomarcadores).

Marcadores de efectos fisiológicos (biomarcadores de dosis efectiva).

Muchas veces se combinan varios instrumentos de medida,

 

Es responsabilidad del investigador garantizar la confidencialidad de la información que está a su cargo.

En los estudios de cohortes es imprescindible que exista un identificador para cada sujeto, que permita asignarle la información sobre su exposición o su estatus vital.

Estimación de IncidenciasLas incidencias acumuladas en estudios de cohortes fijas. Tasas de incidencia en las cohortes dinámicas.

Análisis de datos en un estudio de cohortes (I)

Análisis de datos en un estudio de cohortes (II)

Estimación de Medidas de Asociación

Medidas de Fuerza de Asociación:

Riesgo Relativo (RR). Lo definimos como el número de veces que es más frecuente la incidencia del efecto en los expuestos a un factor de exposición, con respecto a los que no están expuestos.

RR=Ie/IoEl RR es el principal indicador de la FUERZA de la asociación RR=1, frecuencia efecto igual en expuestos y en no expuestos, no asociación. RR<1, factor de exposición no es causante del efecto, protege frente a él.0≤RR≤ ∞. 0=incidencia en expuestos es 0, infinito=incidencia en no expuestos es 0.

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En riesgo: 4Eventos: 2

Tiempo en riesgo:1x2+2x4+1x3=11Eventos: 2

Tiempo en riesgo:1x2+2x4+1x3=11individuos en riesgo: 4Eventos: 2

Tiempo en riesgo:1x2+2x1+1x3=7Individuos en riesgo: 4Eventos: 2

Incidencia Acumulada (%)

2/4= 50% 2/4=50

Densidad de Incidencia (x 100 personas-mes)

2/13=15,3% 2/7=28.6%

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, cuya significación estadística es comprobada a través del test de logrank, y los modelos semiparamétricos de Cox. La popularidad de ambos métodos se basa en la ausencia de asunciones sobre la evolución de la tasa de incidencia en el tiempo. Sin embargo, en ambos casos (logrank y Cox) se asume que la medida del efecto, es decir, la razón de tasas de incidencia (denominada “Hazard Ratio” en los estudios de supervivencia) es constante a lo largo del tiempo (asunción de proporcionalidad).

Para el análisis de supervivencia es importante que la unidad temporal esté referida al tiempo biológicamente relevante, que puede o no coincidir con la cronología del estudio.

El alto coste de los estudios de cohortes hace necesario la estimación previa del tamaño muestral requerido en relación al efecto que se pretende observar. En muchas situaciones, sin embargo, es más práctico proceder al revés.  

  Concluído el estudio, el cálculo de la potencia estadística a

posteriori es particularmente importante para enjuiciar los resultados negativos, es decir, la ausencia de asociación entre la exposición y la enfermedad.

Los métodos estadísticos no permiten nunca demostrar la hipótesis nula (falta de asociación) sino sólo rechazarla o no con un margen de error determinado.

Temporalidad: La exposición precede al resultado debido a que la cohorte está libre del resultado al inicio.

Eficiente para estudiar exposiciones raras

Puede ser usado para estudiar múltiples resultados

Permite cálculo de incidencia de enfermedad en expuestos y no expuestos.

Minimiza sesgo de recuerdo

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Tendencia a ser caros (gran tamaño de muestra).

Consumidores de tiempo (largos periodos de seguimiento).

Pérdidas de seguimiento.

Ineficaz para estudiar enfermedades raras

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No participación: no puede ser asumido que aquellos que eligieron participar tuvieron la misma prevalencia de exposición o incidencia de la enfermedad, que aquellos que no participaron.

Una diferencia en la prevalencia de exposición en no participantes no sesgará los resultados.

Una diferencia en la tasa de la enfermedad entre los no participantes sesgará los resultados

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Muchas gracias

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cristiandiazv@hotmail.com