c a p í t u l o s d e A n t i c o a g u l a c i ó n O r a l p a r a E n f e r m e r í a

C a p í t u l o 2

¿Qué son los anticoagulantes? Indicaciones terapéuticas. Su uso por vía oral o parenteral.

Dra. Isabel Egocheaga(Médico de Familia. Centro de Salud Isla de Oza. Madrid)

L.E

S.M

KT

.10

.20

16.1

84

1

Con la colaboración de

¿ Q u é s o n l o s a n t i c o a g u l a n t e s ?

Los anticoagulantes son fármacos que impiden la coagulación de la sangre, evitando la formación de coágulos, o impidiendo su crecimiento, y favoreciendo su disolución en caso de que ya se hayan formado.

U n p o c o d e h i s t o r i a

A finales del siglo XIX se describió en Alberta (Canadá) la existencia de una nueva enfermedad del ganado vacuno llamada «enfermedad del trébol dulce». El calor hacía crecer moho sobre el pasto, que luego se daba a comer a los animales, y estos desarrollaban una enfermedad que cursaba con hemorragia.

Los dicumarínicos se descubrieron en 1921, cuando Roderick describió el mismo cuadro en el ganado de Dakota del Norte, señalando la existencia de una alteración de la coagulación en los animales afectados, y demostró que la fracción de protrombina del plasma de los animales sanos corregía el defecto de la coagulación del plasma de los animales enfermos.

En 1953 se utilizó la warfarina en voluntarios y en 1954 se comercializó. Parece ser que el presidente de EE.UU. Eisenhower fue uno de los primeros pacientes en recibirla.

En los años 80, la estandarización en la medición del tiempo de protrombina (cociente normalizado internacional o INR) y su determinación mediante punción capilar facilitó el control del tratamiento anticoagulante y se incrementó de forma notable el número de pacientes anticoagulados. En los años 90, comienzan a publicarse estudios con warfarina en los que se demuestra su superioridad frente a placebo y frente al ácido acetilsalicílico en la prevención de ictus isquémicos en pacientes con fibrilación auricular.

Los avances en farmacogenómica han asociado los polimorfismos CYP2C9 y VKORC1 con los requerimientos de terapia anticoagulante oral (TAO), de modo que pueden usarse para predecir la dosis necesaria. En el siglo XXI, después de más

de 50 años de la introducción de la TAO, se han incorporado a su control nuevas tecnologías como Internet, los teléfonos móviles y la biología molecular.

Así, los antagonistas de la vitamina K (AVK) [acenocumarol y warfarina] han sido durante décadas la única opción disponible para la TAO en la prevención de las complicaciones tromboembólicas consecuencia de la fibrilación auricular (FA). La búsqueda del anticoagulante ideal, con efecto predecible y menos interacciones, llevó a la síntesis de los nuevos anticoagulantes orales directos (conocidos como NACO o ACOD), comercializados en España en los últimos años (figura 1).

¿ E x i s t e n d i f e r e n t e s t i p o s d e a n t i c o a g u l a n t e s ?

Por su forma de actuar, los anticoagulanetes pueden dividirse en dos grupos:

- Anticoagulantes de acción directa: por sí solos son capaces de inhibir la cascada de la coagulación. De este tipo son:

• Inhibidores directos de la trombina: dabigatrán.

• Inhibidores del factor X activado (Xa): rivaroxabán, apixabán y edoxabán (administración oral) y fondaparinux (administración subcutánea).

Figura 1. Historia de los anticoagulantes.

1950’s 1983 1991 1999

Uso de warfarina

Nuevosanticoagulantes

INR

Métodos INR capilar

Software gestión TAO

Cambio en la gestión TAO

Avances en el conocimiento genéticoe interacciones farmacológicas

Aumento del número depacientes anticoagulados

Eficacia de los AVK en la prevención de

eventos trombóticos en la FA

- Anticoagulantes de acción indirecta: mediante su interacción con otras proteínas o actuando en otras vías metabólicas alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación. De este tipo son:

• Dicumarínicos o fármacos antivitamina K: acenocumarol y warfarina.

• Heparinas: heparinas no fraccionadas (sódica y cálcica) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

H e p a r i n a s d e a d m i n i s t r a c i ó n i n t r a v e n o s a ( n o f r a c c i o n a d a ) o s u b c u t á n e a ( d e b a j o p e s o m o l e c u l a r )

Las heparinas son medicamentos que actúan inhibiendo indirectamente la trombina (formación de coágulos) uniéndose a la antitrombina y acelerando su mecanismo de acción.

Las heparinas no fraccionadas (HNF) son de administración intravenosa (en ocasiones subcutánea) y requieren un control estricto para evitar la sobredosificación o subdosificación.

Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) surgen como resultado de la depolimerización (fraccionamiento) química o enzimática de las HNF, dando lugar a moléculas más pequeñas.

La acción antitrombótica de las heparinas se debe, fundamentalmente, a su capacidad de potenciar la actividad de la antitrombina. La actividad inhibitoria de la antitrombina se incrementa unas 1000 veces en presencia de heparina.

Es decir, las heparinas no poseen una acción antitrombínica propia, sino que dependen de la antitrombina para expresar su efecto.

La antitrombina es un inhibidor natural de la trombina y del factor Xa. En presencia de heparina, la antritrombina sufre un cambio estructural que la hace más accesible a su centro activo y así neutraliza con mayor eficacia la trombina y el factor Xa.

Las HNF actúan por igual inhibiendo el factor Xa que la trombina; sin embargo, con el desarrollo de las HBPM se observó que las heparinas con mayor acción sobre el factor Xa son agentes antitrombóticos más efectivos.

Además de su principal mecanismo de acción, con efecto anti-Xa y antitrombina, las heparinas inducen a su vez la secreción del inhibidor del factor tisular por parte de las células del endotelio vascular, lo que reduce la actividad procoagulante del complejo factor tisular/factor VIIa, es decir, bloquean en parte el inicio de la coagulación (figura 2).

¿Qué debería saber sobre las HBPM?

Las heparinas más utilizadas son las HBPM, por lo cual es importante conocer sus características:

- Administración por vía subcutánea.

- Aclaramiento renal.

- Menor interacción con proteínas plasmáticas.

- Mayor vida media (vida media de eliminación 4-5 h).

- Administración cada 24 o 12 horas.

Figura 2. Mecanismo de acción de las heparinas.

IntrínsecoVIII, IX, XI, XII

Protrombina(II)

Trombina(IIa)

Fibrinógeno

ExtrínsecoFT, VII, VIIa

HNF HBPM

Heparina

Xa

Coágulo

Efecto anti-Xa Efecto anti-Xa

Efecto anti-IIa Efecto anti-IIa

- Menor riesgo hemorrágico.

- Escasa repercusión en pruebas habituales de coagulación (TTPa).

- Se debe valorar el riesgo individual de trombopenia inducida por la heparina.

- Pacientes con pesos extremos o creatinina sérica > 1,5 mg/dl pueden necesitar ajustes de dosis.

En las tablas 1A y 1B, se describen los tipos de HBPM y su dosificación habitual, tanto en dosis profiláctica del tromboembolismo como en dosis terapéuticas.

A n t i c o a g u l a n t e s o r a l e s d i c u m a r í n i c o s ( a n t i v i t a m i n a K )

Estos fármacos actúan sobre el metabolismo de la vitamina K, necesaria para que funcione todo el mecanismo de la coagulación. Por tanto, inhiben la activación de los factores vitamina K-dependientes (factor II, VII, IX, X, proteína C y proteína S) (figura 3).

Se utilizan para la prevención a largo plazo de diversas complicaciones tromboembólicas. En cardiología su uso más frecuente se da en la fibrilación auricular y en las valvulopatías, para la prevención del ictus cardioembólico (prótesis valvulares).

Tabla 1.A. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Dosis profilácticas cada 24 horas.

Tabla 1.B. Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Dosis terapéuticas.

Enoxaparina

Dalteparina

Tinzaparina

Bemiparina

20 mg 40 mg

2.500 UI 3.500 UI

Nadroparina 2.850 UI 2.850 UI - 5.700 UI

2.500 UI 5.000 UI

3.500 UI 4.500 UI

HBPMRiesgo trombótico

moderadoRiesgo trombótico

alto

Enoxaparina

Dalteparina

Tinzaparina

Bemiparina

Nadroparina

HBPM Dosis terapéutica

1 mg/kg cada 12 horas o 1,5 mg/kg cada 24 horas

86 UI/kg cada 12 h o 171 UI/kg cada 24 h

200 UI/kg/día (máximo 18.000 UI/día)

175 UI/kg día

<50 kg: 5.000 UI/24 h50-70 kg: 7.500 UI/24 h

70-100 kg: 10.000 UI/24 h100-120 kg: 12.500 UI/24h

>120 kg: 115 UI/kg/día

¿Qué debería saber sobre los fármacos antivitamina K?

Debido a sus características farmacocinéticas y farmacodinámicas impredecibles, a su variabilidad de respuesta inter e intraindividual y a su estrecha ventana terapeútica, además de presentar múltiples interacciones medicamentosas y alimenticias, la terapia anticoagulante (TAO) con dicumarínicos presenta dificultad en su manejo clínico. Esta gran variabilidad en la respuesta de los pacientes al tratamiento y las múltiples circunstancias que influyen en el efecto de estos fármacos, hace necesaria la realización de controles analíticos periódicos, para medir la intensidad del efecto anticoagulante, ya que su uso inadecuado puede ocasionar complicaciones trombóticas y hemorrágicas.

El efecto de estos fármacos se controla con el cociente internacional normalizado (INR), que es el cociente entre el tiempo de protrombina o de Quick del paciente y el del control, elevado al índice de sensibilidad internacional de la tromboplastina cálcica empleada.

Figura 3. Anticoagulantes orales dicumarínicos (antivitamina K).

XII

XI

IX

VIIX

XIIa

XIa

IXa

IXa

VIIIa

Trombina

Trombina

Protrombina

Fibrinógeno AVK

Xa

VIIa

TF

INR =ISITP Paciente

TP Control Normal( )

Características destacadas:

- Administración por vía oral.

- Absorción en el tracto gastrointestinal.

- Ejercen su acción en el hígado, transportados por la albúmina.

- Metabolismo hepático.

- Eliminación por orina.

- Semivida plasmática de 8-11 horas.

- Cruzan la placenta.

- Lento inicio de acción.

¿Qué fármacos son?

Moléculas comercializadas en España:

- Acenocumarol: comprimidos de 4 mg y 1 mg (duración efecto anticoagulante 3-4 días, inicio de efecto a las 24-48 h), prolonga el TP/INR entre 36 y 42 horas.

- Warfarina: comprimidos de 10, 5, 3 y 1 mg (duración efecto anticoagulante 5-6-días, inicio de efecto 36-72 h).

En el continente americano y en el Reino Unido, la más utilizada es la warfarina y la mayor parte de los trabajos científicos sobre TAO se han realizado con este fármaco. En España se utiliza principalmente el acenocumarol.

L o s n u e v o s i n h i b i d o r e s d i r e c t o s d e l a t r o m b i n a y d e l f a c t o r X a c t i v a d o

Los nuevos anticoagulantes orales directos (ACOD, NACO) se aproximan al anticoagulante ideal, ya que su efecto se ejerce sobre un solo factor: la trombina o el factor Xa. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, activa los factores de la coagulación V, VIII, XI y XIII, y las plaquetas. Por su parte, el factor Xa formará trombina a través de la activación de la protrombina. Por tanto, la inhibición selectiva de la trombina y del factor Xa parece una diana razonable para el diseño de los nuevos fármacos antitrombóticos (figura 4).

Estos fármacos tienen un inicio de acción rápido y su efecto es predecible, por lo que no precisan de monitorización rutinaria. Las interacciones farmacológicas son menos frecuentes y no interaccionan con los alimentos.

Los nuevos anticoagulantes han demostrado ser fármacos más seguros que los AVK, principalmente en la reducción del riesgo de hemorragias intracraneales. No obstante, son fármacos que por su mecanismo de acción no están exentos de producir complicaciones hemorrágicas. Una de las principales limitaciones para el empleo de estos fármacos ha sido la no disponibilidad de un antídoto específico que revierta de forma rápida su efecto anticoagulante en caso de hemorragia grave, mientras que los fármacos AVK cuentan con un antídoto específico, la vitamina K.

Figura 4. Diana de actuación de los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD).

X IX

IXa

IIaII

FibrinaFibrinógeno

VIIIa

Va

FT/VIIa

Xa

RivaroxabánApixabánEdoxabán

Dabigatrán

A este respecto, conviene destacar:

• Ningún agente antitrombótico cuenta con un antídoto 100% eficaz y con efecto inmediato. Los fármacos AVK tienen una vida media que varía entre 20 y 60 horas (media de 40), por lo que la duración de su efecto se sitúa entre 2 y 5 días. La ventaja de la disponibilidad de un antídoto específico se ve contrarrestada por el efecto no inmediato de la vitamina K: la reversión de la hemorragia es lenta debido a su mecanismo de acción. Tras su administración intravenosa, la normalización del INR comienza a partir de las 6 horas, alcanzando su efecto completo a las 24 horas o más, dependiendo de los niveles de partida del INR.

• Además, en una situación de urgencia, el empleo único de la vitamina K es insuficiente para revertir rápidamente la hemorragia, debiendo administrarse también otros componentes como el plasma fresco congelado o el complejo protrombínico.

• Ante una complicación hemorrágica en un paciente tratado con rivaroxabán, el médico deberá actuar del mismo modo que lo haría ante una hemorragia de un paciente antiagregado / anticoagulado, siguiendo el procedimiento habitual en función de la gravedad de la hemorragia y la localización.

Tabla 2. Ventajas y desventajas del empleo de los nuevos anticoagulantes orales de acción directa.

Ventajas

Efecto rápido de acción. No precisan uso de tratamientos puente.

Ausencia de interacción con los alimentos.

Baja interacción con fármacos, pero considerar situaciones especiales.

No precisan monitorización rutinaria.

Dosis fijas. Farmacocinética predecible.

Vida media corta. Ventaja de seguridad en el control de hemorragias no graves.

Desventajas

Valoración necesaria y controles periódicos de la función renal.

Valoración de enfermedad hepática.

Falta de disponibilidad de técnicas de laboratorio en situaciones de riesgo.

Falta de antídoto específico disponible.

Coste para el sistema sanitario.

Vida media corta, por lo que el cumplimiento y la adherencia son cruciales para la eficacia del tratamiento y la protección frente a eventos trombóticos.

Adaptado de P. Marco et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):171

¿De qué fármacos se trata?

Fármacos ACOD comercializados en España:

- Rivaroxabán: dosis habitual en fibrilación auricular: 20 mg/día en toma única diaria (ajuste de dosis: 15 mg/día).

- Dabigatrán: dosis habitual en fibrilación auricular: 150 mg cada 12 h (ajuste de dosis: 110 mg/12 h).

- Apixabán: dosis habitual en fibrilación auricular: 5 mg cada 12 h (ajuste de dosis: 2,5 mg/12 h).

¿ Q u é i n d i c a c i o n e s T E R A P É U T I C A S n o s p o d e m o s e n c o n t r a r ?

La enfermedad tromboembólica es la primera causa de muerte en los países occidentales, por delante de las producidas por cáncer. Presenta también una alta morbilidad que se acompaña con frecuencia de secuelas e invalidez, requiriendo todo ello un gran consumo de recursos sanitarios. En los últimos años, la profilaxis de la enfermedad tromboembólica está experimentando un incremento de un 20% anual en su indicación, estimándose que más del 1% de la población la requiere y, en la mayoría de los casos, de una forma prolongada. Este incremento se debe a varias causas: a la inclusión de nuevas indicaciones, especialmente la fibrilación auricular (FA), a que la edad avanzada ha dejado de considerarse una contraindicación para el tratamiento, y a la baja incidencia de complicaciones debido a la mejora en los métodos de control analítico y clínico.

En la tabla 3 se recogen las indicaciones de utilización de anticoagulación con fármacos dicumarínicos y en la tabla 4 las contraindicaciones de uso.

Tabla 4. Contraindicaciones de tratamiento anticoagulante con fármacos antivitamina K.

Contraindicaciones absolutas

• Hemorragia subaracnoidea cerebral.

• Hemorragia activa grave (posoperatoria, espontánea, traumatismos, etc.)

• Cirugía ocular o del SNC reciente.

• HTA no controlada (crisis hipertensiva).

• Trombocitopenia inducida por heparina.

Contraindicaciones relativas

• Hemorragia gastrointestinal crónica.

• Diátesis hemorrágica.

• Cirugía mayor reciente (<4-5 días).

• Hipertensión crónica mal controlada.

• Endocarditis bacteriana.

• Insuficiencia renal grave.

• Insuficiencia hepática grave.

• Edad muy avanzada.

• Embarazo (contraindicado durante el primer trimestre y el último mes).

Tabla 3. Indicaciones de anticoagulación con dicumarínicos.

• Pacientes con infarto de miocardio y riesgo elevado de embolismo sistémico o tromboembolismo venoso (historia de embolismo sistémico o embolismo pulmonar, trombosis parietal demostrada en el ecocardiograma bidimensional, fibrilación auricular).

• Ictus progresivo sin patología embolígena conocida o ictus repetidos sin patología cardiovascular.

• Pacientes con fibrilación auricular (FA) mayores de 75 años y los de cualquier edad con, al menos, un factor de riesgo (disfunción del VI, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica moderada o grave, valvulopatía aórtica, diabetes).

• Pacientes entre 65 y 75 años, con fibrilación auricular crónica, sin factores de riesgo embólico; se considera más adecuada la anticoagulación que la antiagregación.

• Fibrilación auricular (FA) pendiente de cardioversión, tratamiento al menos 3 semanas antes y 4 semanas después de la cardioversión.

• Trombosis venosa profunda, proximal o distal y todo tromboembolismo pulmonar.

• Valvulopatía mitral en caso de fibrilación auricular crónica o paroxística, embolismo sistémico previo.

• Prolapso de la válvula mitral en caso de ataque isquémico transitorio a pesar de tratamiento con ácido acetil salicílico (AAS), embolismo sistémico documentado o FA crónica o paroxística.

• Valvulopatía aórtica en caso de embolismo sistémico previo o FA crónica.

• Prótesis valvulares cardiacas mecánicas.

• Bioprótesis valvulares cardiacas en caso de FA crónica o paroxística, embolismo previo, trombos en aurícula izquierda o posición mitral o tricúspide.

Adaptado de Indicadores de calidad y seguridad para la atención a pacientes con tratamiento anticoagulante oral. 2012 Sociedad Andaluza de Calidad Asistencial

Los ACOD han demostrado ser al menos tan eficaces o más que los AVK, con un perfil de seguridad más favorable (especialmente por la reducción de las hemorragias intracraneales). En la tabla 5 se resumen las indicaciones aprobadas para cada uno de los fármacos en el contexto de la fibrilación auricular no valvular.

Los nuevos anticoagulantes (ACOD), ¿tienen otras indicaciones además de la fibrilación auricular?

En la actualidad, los ACOD tienen más indicaciones además de la profilaxis tromboembólica en FA.

Los tres fármacos mencionados están indicados para prevenir el tromboembolismo venoso de adultos sometidos a una intervención quirúrgica de prótesis de cadera o rodilla.

Rivaroxabán también está autorizado para la prevención de episodios aterotrombóticos tras un síndrome coronario agudo.

Dabigatrán y rivaroxabán tienen indicación en el tratamiento de trombosis venosas o embolismos pulmonares y para prevenir la trombosis y el embolismo pulmonar recurrentes en adultos.

Tabla 5. Indicaciones en fibrilación auricular no valvular y dosis de los anticoagulantes orales de acción directa.

Dabigatrán

Indicación Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibriliación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo tales como:• Ictus o ataque isquémico transitorio

previos.• Insuficiencia cardíaca ≥ clase 2

escala New York Heart Association (NYHA).

• Edad ≥75 años.• Diabetes mellitus, hipertensión.

Rivaroxabán

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos.

Apixabán

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, ictus o ataque isquémico transitorio previos, edad ≥75 años, hipertensión, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca congestiva.

150 mg BID

Ajuste de dosis

Posologíahabitual

110 mg BID en:• Edad ≥80 años.• Insuficiencia renal moderada (ACr:

30-49 ml/min) y/o edad 75-79 años cuando el riesgo hemorrágico es alto (ej., peso <50 kg, AAS, AINE, clopidogrel, etc.)

• Tratamiento con verapamilo.

BID: dos veces al día; OD: una vez al día; ACr: aclaramiento de creatinina; AAS: ácido acetil salicílico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos

20 mg OD

15 mg OD en:• Insuficiencia renal moderada (ACr:

30-49 ml/min).• Insuficiencia renal grave (ACr: 15-29

ml/min).

5 mg BID

2,5 mg BID en:Pacientes con al menos 2 de los 3 criterios:• Edad ≥80 años.• Peso corporal ≤60 kg.• Creatinina sérica ≥1,5 mg/dl (133

micromol/l).Pacientes con insuficiencia renal grave (ACr: 15-29 ml/min).

Tabla 6. Indicaciones actualmente aprobadas según ficha técnica de los tres ACOD.

INDICACIONES APROBADAS SEGÚN FICHA TÉCNICA

• Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacien-tes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programa-das en ambos casos.

• Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos.

• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV), con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) Previos; edad ≥75años; insuficiencia cardíaca (≥ Clase II escala NYHA); diabetes mellitus; hipertensión.

Dabigatrán Rivaroxabán

• Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos someti-dos a cirugía electiva de remplazo de cadera o rodilla.

• Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos.

• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular, con uno o más factores de riesgo, como, por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos.

• Prevención de eventos aterotrombóti-cos en pacientes adultos tras un síndrome coronario agudo, adminis-trado en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) solo, o con AAS más clopidogrel o ticlopidina, en la prevención de eventos aterotrombóti-cos en pacientes adultos tras un síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcadores cardiacos elevados.

• Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes adultos someti-dos a cirugía electiva de remplazo de cadera o rodilla.

• Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos.

• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no-valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥75 años; hipertensión; diabe-tes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA).

Apixabán

R E F E R E N C I A S B I B L I O G R Á F I C A S

- You JJ, Singer DE, Howard PA, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2 Suppl):e531S-e575S.

- Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Hacke W, Oldgren J, et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013;15(5): 625-51.

- Sintrom® Ficha Técnica. Disponible en: www.aemps.gob.es (CIMA).

- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Informe de Posicionamiento Terapéutico UT/ V4/23122013. Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Fecha de publicación 23 de diciembre de 2013.

- La calidad de la Atención Sanitaria. Recomendaciones para el manejo seguro del paciente con nuevos anticoagulantes orales (NACO). Edita: Sociedad Española de Calidad Asistencial. 2013. Disponible en: http://calidadasistencial.es/wp-seca/wp-content/uploads/2015/02/414-pacientes-nuevos-anticoagulantes-orales.pdf.

- Guía sobre los nuevos anticoagulantes orales (Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia y Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia) 2012. Disponible en: http://www.seth.es/images/files/guianuevos- anticoagulantes-orales.pdf.

- Boletín Terapéutico Andaluz. Heparinas de bajo peso molecular en atención primaria: enfermedad tromboembólica venosa. Bol Ter Andal 2014; 29(4): 22-30. Disponible en: www.cadime.es