Enfermedad inflamatoria intestinal

ENFERMEDAD INFLAMATORIA ENFERMEDAD INFLAMATORIA

INTESTINALINTESTINAL

Servicio de Gastroenterología y HepatologíaServicio de Gastroenterología y Hepatología

Hospital Provincial del CentenarioHospital Provincial del Centenario

20072007Dr. Ruffinengo

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

►► Colitis UlcerosaColitis Ulcerosa

► ► Enfermedad de CrohnEnfermedad de Crohn

►► Colitis IndeterminadaColitis Indeterminada


Proceso inflamatorio de localización inicial y predominante

mucosa, limitada al colon, con afección invariable del recto y

extensión ascendente, contínua y simétrica

Colitis UlcerosaColitis Ulcerosa


Enfermedad de Crohn Enfermedad de Crohn Enfermedad de Crohn Enfermedad de Crohn

Proceso inflamatorio de localización transmural, granulomatoso

y cicatrizante, de inicio submucoso, que puede afectar cualquier

segmento del tracto gastrointestinal de forma discontínua y

asimétrica


COLITIS ULCEROSA ENFERMEDAD DE CROHN

Compromiso de mucosa y submucosaCompromiso de mucosa y submucosa

Afecta recto colonAfecta recto colon

Extensión contínuaExtensión contínua

Cirugía curativaCirugía curativa

Compromiso transmuralCompromiso transmural

Involucra todo el tracto digestivoInvolucra todo el tracto digestivo

Lesión segmentaria y asimétricaLesión segmentaria y asimétrica

Cirugía no curativaCirugía no curativa

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINALEpidemiologíaEpidemiología

Incidencia (por 100000)Incidencia (por 100000) 2 -10

Prevalencia (por 100000)Prevalencia (por 100000) 35 - 100

Incidencia racialIncidencia racial alta en caucásicos

Incidencia étnicaIncidencia étnica elevada en judíos

Sexo Sexo leve predominio femenino

Edad de comienzoEdad de comienzo 15 - 25 años / 55 – 65 años

FumarFumar menor en fumadores

Apendicectomía Apendicectomía mejor evoluciónmejor evolución

1 - 6

10 - 100

mayor en fumadores

no lo afecta

C UC U CrohnCrohn


PatogénesisPatogénesis

EpidemiológicosEpidemiológicos

DietaDieta

DrogasDrogas

Vacunación previaVacunación previa

Variaciones estacionalesVariaciones estacionales

Medio ambienteMedio ambiente

Medio IntestinalMedio IntestinalBacterias luminalesBacterias luminales

Barrera epitelialBarrera epitelial

Interacción inmuno-epitelialInteracción inmuno-epitelial

Procesos InflamatoriosProcesos Inflamatorios

Vías de transmisión celularVías de transmisión celular

Perfil de citoquinasPerfil de citoquinas

Eicocianoides y mediadores inflamatoriosEicocianoides y mediadores inflamatorios

Moléculas de superficieMoléculas de superficie

Comunicación neuroimuneComunicación neuroimune

Interacción celulas estromales e inmunesInteracción celulas estromales e inmunes


PatogénesisPatogénesis

GenéticosGenéticos

Marcadores MicrosatélitesMarcadores Microsatélites

Expresión de genesExpresión de genes

--Mutación 1 gen (CARD15/NOD2) en cromosoma 16--Mutación 1 gen (CARD15/NOD2) en cromosoma 16

--2 genes (OCTN1y 2 en cromosoma 5 y DLG5 en cromosoma 10)--2 genes (OCTN1y 2 en cromosoma 5 y DLG5 en cromosoma 10)


Cominelli, F. N Engl J Med 2004;351:2045-2048Cominelli, F. N Engl J Med 2004;351:2045-2048

Working Hypothesis Regarding the Role of Cytokines in the Pathogenesis of Crohn's DiseaseWorking Hypothesis Regarding the Role of Cytokines in the Pathogenesis of Crohn's Disease

Th1

Th2


Colitis UlcerosaColitis UlcerosaPresentación ClínicaPresentación Clínica

► ► Diarrea mucosanguinolenta Diarrea mucosanguinolenta

►► Hemorragia rectalHemorragia rectal

►► Dolor abdominalDolor abdominal

►► FiebreFiebre

►► Pérdida de pesoPérdida de peso

COLITIS ULCEROSACriterios de Severidad Truelove y WittsCriterios de Severidad Truelove y Witts

LEVELEVE

MODERADAMODERADA

SEVERASEVERA

< 4 deposiciones por día con o sin sangre

Sin evidencias sistémicas de toxicidad

Anemia leve

VES < 30 mm

> 4 deposiciones por día

Intermedia

> 6 deposiciones por día sanguinolentas

Taquicardia ( FC > 90)

Fiebre > de 37.5º

Anemia (Hb < 7.5 mg/dl)

VES > 30 mm


COLITIS ULCEROSACOLITIS ULCEROSA

MicroscopíaMicroscopía

Infiltrado inflamatorio

Criptitis – abscesos

Ulceración

Distorsión en la arquitectura de las criptas


HistolologíaHistolología


ACTIVIDAD MICROABSCESO

REMISION


Métodos DiagnósticosMétodos Diagnósticos

RADIOLOGÍARADIOLOGÍA

COLONOSCOPIA CON BIOPSIACOLONOSCOPIA CON BIOPSIA

ECOGRAFÍAECOGRAFÍA

IMAGENESIMAGENES

Directa de AbdomenDirecta de Abdomen

Colon por EnemaColon por Enema

Tomografía ComputadaTomografía Computada

RMI RMI

EndoscopíaEndoscopía


COLITIS ULCEROSACOLITIS ULCEROSADiagnóstico DiferencialDiagnóstico Diferencial

ENFERMEDAD DE CROHN

COLITIS INDETERMINADA

COLITIS ISQUÉMICA

COLITIS POR RADIACIÓN

COLITIS COLÁGENA – LINFOCÍTICA

COLITIS POR FÁRMACOS

COLITIS INFECCIOSA

COLITIS SEUDOMEMBRANOSA

COLITIS ULCEROSA

Complicaciones Locales

HEMORRAGIA MASIVA

PERFORACIÓN

MEGACOLON TÓXICO

CÁNCER DE COLON


MEGACOLON TÓXICOMEGACOLON TÓXICO

Distensión colónica total o segmentaria mayor de 6 cm en el Distensión colónica total o segmentaria mayor de 6 cm en el

contexto de una colitis aguda y con la presencia de signos de contexto de una colitis aguda y con la presencia de signos de

toxicidad sistémica.toxicidad sistémica.

MEGACOLON TÓXICO

Motilidad colónica anormalMotilidad colónica anormal

Contracción del músculo liso defectivaContracción del músculo liso defectiva

Presión basal disminuida en la luz colónicaPresión basal disminuida en la luz colónica

Inhibición del reflejo gastrocólicoInhibición del reflejo gastrocólico

- Compromiso inflamatorio de la pared - - Compromiso inflamatorio de la pared -

HipopotasemiaHipopotasemia

VIPVIPSustancia PSustancia P

NeurotensinaNeurotensinaLeucotrienosLeucotrienosÓxido NítricoÓxido Nítrico

Gan and Beck - AJG 2003Gan and Beck - AJG 2003

Afectación de las capas musculares circular y longitudinalAfectación de las capas musculares circular y longitudinal

Injuria neural en la pared colónica (Afectación de plexos)Injuria neural en la pared colónica (Afectación de plexos)

Dismotilidad y dilataciónDismotilidad y dilatación

MEGACOLON TÓXICO

Luz intestinal Lámina propia Capa Muscular SerosaLuz intestinal Lámina propia Capa Muscular Serosa

MucosaMucosaulceradaulcerada

Abscesos crípticosAbscesos crípticosColitis difusaColitis difusa

Daño muscular por liberación de enzimas Daño muscular por liberación de enzimas proteolíticas, citoquinas y leucotrienosproteolíticas, citoquinas y leucotrienos

NeutrófilosNeutrófilos

MacrófafosMacrófafos

LinfocitosLinfocitos

CapilaresCapilares

ONON

ONON

ONON

ON produce parálisis de ON produce parálisis de C. musculares y dilataciónC. musculares y dilatación

Captación sistémica de citoquinasCaptación sistémica de citoquinas y mediadores inflamatorios y mediadores inflamatorios

genera fiebre,taquicardia e hipotensióngenera fiebre,taquicardia e hipotensión

MEGACOLON TÓXICOValor de la Tomografía en el hallazgo de complicacionesValor de la Tomografía en el hallazgo de complicaciones

Imbriaco, Balthazar - Clinical Imaging 2001Imbriaco, Balthazar - Clinical Imaging 2001

Todo paciente en quien se sospecha MT debe realizar TAC de abdomenTodo paciente en quien se sospecha MT debe realizar TAC de abdomen

Megacolon tóxicoMegacolon tóxico

COLITIS ULCEROSAVigilancia Cáncer de ColonVigilancia Cáncer de Colon

COLITIS EXTENSA (8 – 10 años)

Colonosocopía + biopsia

Displasia de bajo o alto grado

Negativa

Diagnósticoconfirmado

Si No

Cirugía

Colonoscopía Cada 1 o 2 años

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Objetivo del tratamiento médicoObjetivo del tratamiento médico

INDUCIR Y MANTENER LA REMISIÓN PARA

MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA

Colitis Ulcerosa

Tratamiento Médico

Colitis ulcerosa extensaColitis ulcerosa extensa

Leve - moderadaLeve - moderada Aminosalicilatos vía oral 4 –6 g/día

Severa Severa Corticoides vía oral 40 mg /día o parenteral

Ciclosporina EV

RemisiónRemisión Aminosalicilatos vía oral

Azatioprina o 6 MP vía oral

RefractariaRefractaria Corticoides vía oral o parenteral +

Azatioprina o 6 MP

Molécula activaMolécula activa Molécula de transporteMolécula de transporte

> Efectos indeseables> Efectos indeseables

Diferentes Formulaciones de 5-ASA

Nombre Fórmula N. comercial Solubilidad Sitio de liberaciónNombre Fórmula N. comercial Solubilidad Sitio de liberación

Mesalazina Mesalazina Eudragit S Asacol pH > 7 Ileon terminal-colon Eudragit S Asacol pH > 7 Ileon terminal-colon

Eudragit L Salofalk pH > 6 Yeyuno-Ileon -colonEudragit L Salofalk pH > 6 Yeyuno-Ileon -colon

Microgránulos Pentasa Liberación Yeyuno-ileon-colonMicrogránulos Pentasa Liberación Yeyuno-ileon-colon

de etilcelulosa continua de etilcelulosa continua

Olsalazina Olsalazina 5-ASA dímero Dipentum Azorreducción Colon 5-ASA dímero Dipentum Azorreducción Colon

Balsalazida Balsalazida 4-ABA Benoquin Azorreducción Colon 4-ABA Benoquin Azorreducción Colon

molécula inerte molécula inerte

COLITIS ULCEROSAIndicación QuirúrgicaIndicación Quirúrgica

►► EPISODIO AGUDO SEVERO SIN RESPUESTA A T. MÉDICO

►► COMPLICACIONES DE EPISODIO AGUDO SEVERO

►► ENFERMEDAD CRÓNICA PERSISTENTE QUE ALTERA LA CALIDAD DE VIDA

►► PRESENCIA DE DISPLASIA - CARCINOMA

ENFERMEDAD DE CROHNENFERMEDAD DE CROHN


Distribución AnatómicaDistribución Anatómica

INTESTINO DELGADO 30 – 40 %

INTESTINO DELGADO Y COLON 40 – 55 %

COLON 15 – 25 %

ENFERMEDAD DE CROHNManifestaciones ClínicasManifestaciones Clínicas

DOLOR ABDOMINAL

DIARREA

FIEBRE

PERDIDA DE PESO

MASA PALPABLE

HEMORRAGIA DIGESTIVA

LESIONES PERIANALES

ENFERMEDAD DE CROHNLaboratorioLaboratorio

Hemograma con plaquetas

Velocidad de eritrosedimentación

Proteína C Reactiva

ASCA / ANCA

Coprocultivo

Toxina para C. Difficile


Anatomía PatológicaAnatomía Patológica

MacroscopíaMacroscopía MicroscopíaMicroscopía

Úlceras superficiales

Úlceras profundas

Tumefacción nodular

Fibrosis-Estenosis y fisuras

Serosa compromiso habitual

Criptitis

Ulceración microscópica

Infiltrado inflamatorio

Granulomas

Aftoides

Lineales

Serpiginosas


FISURA

GRANULOMA

Enfermedad de Crohn - GranulomaEnfermedad de Crohn - GranulomaCelulas gigantes (fusión de macrófagos) en submucosa, infiltrado Celulas gigantes (fusión de macrófagos) en submucosa, infiltrado

linfocitario en tejido adyacentelinfocitario en tejido adyacente


Métodos DiagnósticosMétodos Diagnósticos

RADIOLOGÍARADIOLOGÍA

ENDOSCOPIAENDOSCOPIA

ECOGRAFÍAECOGRAFÍA

IMAGENESIMAGENES

Directa de AbdomenDirecta de Abdomen

Colon por EnemaColon por Enema

Transito de Intestino DelgadoTransito de Intestino Delgado

Tomografía ComputadaTomografía Computada

TAC con EnteroclisisTAC con Enteroclisis

Resonancia con Enteroclisis Resonancia con Enteroclisis

Colonoscopía con biopsiaColonoscopía con biopsia

Endoscopía digestiva alta Endoscopía digestiva alta

EnteroscopíaEnteroscopía

Cápsula endoscópicaCápsula endoscópica


Ulceras aftoidesUlceras aftoides

Enfermedad de CrohnEnfermedad de Crohn

ENFERMEDAD DE CROHN

Patrones de enfermedadPatrones de enfermedad

FISTULIZANTEFISTULIZANTE

OBSTRUCTIVO - ESTENOSANTEOBSTRUCTIVO - ESTENOSANTE

ABSCESOSABSCESOS

FÍSTULASFÍSTULAS

PERFORACIÓN LIBREPERFORACIÓN LIBRE

INFLAMATORIOINFLAMATORIO

ENFERMEDAD DE CROHN

Complicaciones LocalesComplicaciones Locales

ABSCESOS Y FÍSTULAS

OBSTRUCCIÓN

ENFERMEDAD PERIANAL

ADENOCARCINOMA


Manifestaciones ExtraintestinalesManifestaciones Extraintestinales

PIEL

ARTICULARES

E. HEPÁTICAS

OCULARES

TROMBOEMBOLICAS

Eritema nudoso

Pioderma gangrenoso

Artropatía aguda

Sacroileítis

Espondilitis anquilosante

Hígado graso

Colangitis esclerosante

Uveítis - Epiescleritis

Pioderma GangrenosoPioderma Gangrenoso

Epiescleritis DifusaEpiescleritis Difusa


Tratamiento MédicoTratamiento Médico

Compromiso IleocecalActividad Moderada

Prednisolona

Budesonide

Antibióticos (Complicación)

No existe consenso

Terapia nuticional

Antibióticos

Infliximab

Cirugía

Compromiso IleocecalActividad Severa

Corticoides Sistémicos

RecaídaRecaída

Azatioprina / Mercaptopurina

Metotrexate

RefractariaRefractaria

Infliximab

Cirugía

ENFERMEDAD DE CROHNENFERMEDAD DE CROHNTratamiento MédicoTratamiento MédicoEnfermedad Colónica ActivaEnfermedad Colónica Activa

► 5-ASA

► Corticoides

► Metronidazol

RecaídaRecaída

RefractariaRefractaria

Azatioprina / Mercaptopurina

Metotrexate

Infliximab

ENFERMEDAD DE CROHN

Indicación de CirugíaIndicación de Cirugía

EL 60% DE LOS PACIENTES VAN A REQUERIR DE CIRUGÍA

DENTRO DE LOS 10 AÑOS DE ENFERMEDAD

LA RESECCIÓN QUIRÚRGICA NO ES CURATIVA

FALLA DEL TRATAMIENTO MÉDICOFALLA DEL TRATAMIENTO MÉDICO


Terapia BiológicaTerapia Biológica

Agentes Anti-TNF-Agentes Anti-TNF-InfliximabInfliximab

AdalimumabAdalimumab

CDP-571CDP-571

CDP-870CDP-870

Etanercept/ OnerceptEtanercept/ Onercept

TalidomidaTalidomida

MapKinasaMapKinasa


Terapia BiológicaTerapia Biológica

Moduladores Sistema inmune InnatoModuladores Sistema inmune Innato

► Recombinante Humano G-CSF

► Sargramostim – GM-CSF

Inhibidores de activación y proliferación de Cel-TInhibidores de activación y proliferación de Cel-T

► Anticuerpo monoclonal Ligando CD4 (fase II) Suspendido

► Anti-CD4

► Anticuerpos IL-2R Daclizumab- Basiliximab)

Disminución de reclutamiento, migración, adhesión de leucocitosDisminución de reclutamiento, migración, adhesión de leucocitos

► Natalizumab (Anticuerpo monoclonal anti-4 integrina) Fase II

AMINOSALICILATOSAMINOSALICILATOS

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónMembrana Fosfolipídica

Fosfolipasa

Ácido Araquidónico

Inflamación deMucosa Intestinal

5-ASA 5-ASA

Leucotrienos Prostaglandinas

Lipooxigenasa Ciclooxigenasa

Antígenos Antígenos solublessolubles

Flora microbianaFlora microbianaautóctonaautóctona

Antígenos particularesAntígenos particulares(patógenos)(patógenos)

Exclusión InmuneExclusión Inmune

1

CaptaciónCaptación-10-1055

Barrera EpitelialBarrera Epitelial

Estimulación de IgA (IgM) Estimulación de IgA (IgM) Supresión de IgG,IgE ySupresión de IgG,IgE y

DTH(células CD4+Th1)DTH(células CD4+Th1)

Local

2 Tolerancia oral

Periférica

Mecanismos de Defensa IntestinalMecanismos de Defensa Intestinal

T

B

VasoVaso

Lámina propiaLámina propiaLumenLumen

Moco

►

Cadena J

C

►

TNF-

►

►

►

pIgR

CD8

M

C

►

f-SC

CD4►

Homeostasis Humoral NormalHomeostasis Humoral Normal

T

Mecanismos Proinflamatorios y de Lesión TisularMecanismos Proinflamatorios y de Lesión Tisular

Preparación de células

asesinas para la ADCC

Activación del Complemento

por la unión a las células

epiteliales de la Ig G1

Activación del Complemento

(C3b, C5a)

Activación de Granulocitos

y macrófagos

IgGIgG

IgG1 en CuIgG1 en Cu

IgG1 e IgG2 en ECIgG1 e IgG2 en EC

T

B

VasoVaso

Lámina propiaLámina propiaLumenLumen

Moco

Cadena J

C

►

TNF-

►

►pIgR

CD8

M

C

f-SC

CD4

►

Homeostasis Humoral AlteradaHomeostasis Humoral Alterada

C

C C

B

PMN

Eos

C

RespuestasRespuestas Inmunitarias Celulares Inmunitarias Celulares

Macrófagos - APCMacrófagos - APCTr1 Th2 Th3Tr1 Th2 Th3Th1Th1 NKNK

-Producción de citoquinas proinflamatorias-Producción de citoquinas proinflamatorias

-Aumento de la expresión y presentación-Aumento de la expresión y presentación

del antígeno del MHC clase IIdel antígeno del MHC clase II

-Inflamación e inmunopatología-Inflamación e inmunopatología

IFN-Υ IL-10 TGF-β

Pespuesta tipo 1Pespuesta tipo 1 Pespuesta tipo 2Pespuesta tipo 2

-

-

+ -

Estimulación de Respuesta Th1Estimulación de Respuesta Th1

APCAPC

Inmunidad mediadaInmunidad mediada

por célulaspor células

Y producción de IgY producción de Ig

Bacteria gramnegativaBacteria gramnegativa

LPS CD14CD14

IL-12IL-12

TCRTCR

Linfocitos TLinfocitos T

Th1Th1IFN-IFN-IL-2IL-2

Menor Menor

restricción de larestricción de la

migración ymigración y

exudaciónexudación

(Inflamación)(Inflamación) IgGIgG

Inicio del AtaqueInicio del Ataque

Aviso precoz de peligro

Sistema Nervioso

Activación del complemento

MC

Endotelio vascular activadoEndotelio vascular activado

MC

HistaminaIL-4

TNF-

IL-1IL-6IL-7IL-8

MCP-1TNF-

IFN-TNF-

IL-1TNF-

IFN- IFN- β

►

►

Respuesta Inflamatoria Respuesta Inflamatoria

Sensibilización exógena de Ag luminalesSensibilización exógena de Ag luminales

Macrófagos (Primera población involucrada)

Fagocitan y procesan Ag

Presentan Cel T CD4

CD4 activado CD4 regulador

Producen

IFN

Activanmacrófagos

Injuria celular

FCTIL-10

Down Regulation CD4 activadosY macrófagos activados

Participan en injuria epitelial por

producción de TNF y O reactivo

y reclutamiento de neutrófilos

PGE2LTB4

VasodilataciónVasodilatación

Permeabilidad vascularPermeabilidad vascular

Enfermedad inflamatoria intestinal

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