Expoquimia 2011: Forum Biotech - Justin Berry

Nanotecnología Desarrollo pre-‐clínico y clínico de aplicaciones de

nanomedicina

ExpoQuimia -‐ Barcelona 16 Noviembre, 2011

Justin Barry QP

CEO Midatech Biogune S.L.

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Nanotecnología – Los retos

•  Una nanopartícula es cualquier partícula con dos de sus tres dimensiones < 100 nm.

•  Es decir, prácticamente todas.

•  Cada uno con sus características particulares –  Nanopartículas “a secas” –  Liposomas –  Puntos Quánticos –  Dendrimeros –  Anticuerpos monoclonales –  Nanotubos –  Fullerenos –  Nanofilamentos –  Nano-‐películas –  Etc. Etc. Etc.

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3

El Tamaño SI importa

3

Una partícula se relaciona a un futbol de la misma manera que un futbol al mundo entero 100,000 se esconden detrás du un pelo

CUATRO CAMPOS PRINCIPALES

•  Nuevas formulaciones de drogas y entrega de fármacos

•  Implantes y recubrimientos Biocompatibles

•  Medicina Regenerativa •  Diagnóstica

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Tamaño y Potencial Zeta: Factores críticas

Fenestraciones del Hígado >100nm

La partícula básica de Midatech tiene un diámetro de entre 1.6 y 2.3 nm y un potencial Zeta cerca de 0. Esto reduce considerablemente el riesgo de acoplamiento no-específico y mejora la especificidad

Partículas con diámetro mayor que 5 nm no pasan la filtración renal y se acumulan en el riñón. Las NP de Midatech cumplen con este criterio crítico

Fenestraciones del las paredes capilares < 10nm

Fenestraciones de la pared del sistema linfático: < 20 nm

Nanotecnología – Los retos regulatorios

•  Barreras Reales –  No hay métodos estandarizados para su caracterización –  Cada nanopartícula es única –  Cada aplicación es única –  No hay normas establecidas para su manufactura –  No hay métodos de control de calidad bien establecidos –  EE.UU = NCL frente EUROPA = ????

•  Barreras Políticas y Percibidas –  Plataforma nueva –  Malas relaciones públicas –  La Comunidad Europea no es tan “comunidad” –  Quien va a ser “El Primero” –  Información conflictiva en la literatura: Los “Son Fenomenales” frente “Son lo Peor”

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Midatech Ltd. es pionero en el diseño, desarrollo, síntesis y manufactura de nanomedicinas, basadas en su método patentado de creación de nanopartículas de oro funcionalizadas, auto-‐ensambladas y biocompatibles.

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Corona

LINKER

Capa de pasificación

Núcleo de Oro: 1.6 a 1.8 nm

MIDATECH LTD.

Diámetro aprox. 4 a 5 nm

Parque Tecnológico de Vizcaya, Bilbao Construido 2006/2007

Propósito: •  I+D y Transferencia de tecnología •  Manufactura Clínica en condiciones cGMP Licenciado •  AEMPS para IMP Marzo 2011

MIDATECH BIOGUNE S.A.

NANOPARTÍCULAS CLÍNICAS Dos salas blancas validadas, con acceso controlado mediante vestuario de tres vías. Salas con presión positiva vía filtros HEPA.

Sala 2 para la purificación y envase final. Manejo final dentro de Cabinas de Flujo Laminar

Sala 1 para manufactura de las nanopartículas, empleando un reactor Syrris de capacidad de entre 50 ml y 2 litros

Preparación de las nanopartículas

FABRICACIÓN

10

Construcción de una nanopartícula multivalente para el tratamiento de tuberculosis

La habilidad de crear nanopartículas multivalentes permite el potencial tratamiento de enfermedades sistémicamente complejas.

Proyectos Actuales

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Destrucción de células por histéresis mediado por nanopartículas

Mediante la presencia de nanopartículas expuestos a un campo magnético oscilante se aumenta la temperatura interna de una célula al punto de provocar apoptosis.

Sección de hígado de ratón teñido para mostrar apoptosis celular (naranja)

Proyectos Actuales

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Entrega funcional de siRNA terapéutica

Proyectos Actuales

13

Entrega funcional de siRNA terapéutica

Proyectos Actuales

Entrega de Fármacos -‐ Oncología: Tratamiento basado en nanopartículas con ácido fólico y Carbo-‐ o Cis-‐Platin. Objetivo: Tratamiento de tumores con sobre-‐expresión de receptores de ácido fólico

Modelo Cáncer de Ovario Hitos

Se ha acoplado cisplatino y carboplatino Obtención de citotoxicidad

Retos

Mejorar composición de la nanopartícula e incorporar ácido fólico Empezar con modelos tumorales en vivo

Proyectos Actuales

INSULINA ORAL

Desarrollo Clínico para Suministro Transbucal de Insulina

15

16

Convertiendo Péptidos en “proteínas globulares”

Nucleo de Oro

Corona de carbohidratos

Insulina

~6.0nm ~200 Unidades de Insulina / mg Au

Stoichiometría: 22 moléculas de insulina monomérica / NP de Oro “Proteína globular” de insulina

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MSRx Bi-‐Layer PharmFilm®

!

Mucoadhesive outer backing layer

AuGNP inner stripe/layer

Mucoadhesive outer backing layer

AuGNP inner stripe/layer

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I+D •  Desarrollo del concepto -‐ Midatech •  Diseño de la nanopartícula -‐ Midatech •  Diseño de la tira polimérica -‐ MonosolRx

I+D

•  Pruebas Pre-‐clínicas

§  En vivo: o  Ratones -‐ Bioactividad, Respuesta dosis o  Mini-‐Cerdos Pk / Pd o  Monos Rhesus Pk + Biodisponibilidad

§  En vitro: o  Citotoxicidad o  Genotoxicidad -‐ AMES Test

Pasos hacía la Clínica

•  Toxicología aguda en ratas –  Dosis oral a 12 mg/kg CERO TOXICIDAD –  Dosis IV e IP a 3 mg/kg CERO TOXICIDAD

•  Toxicología 28 días 0.3 mg/kg/día en ratas CERO TOXICIDAD •  Toxicología 28 días 0.3 mg/kg/día en perros CERO TOXICIDAD

•  28 días tolerabilidad local en perros CERO TOXICIDAD

•  Genotoxicidad: –  Ames test (OECD protocolo 471) CERO TOXICIDAD –  En vivo micronucleus test en ratas (IP, 3mg/kg) CERO TOXICIDAD


Elución de PharmFilm® GNP-‐Insulina en Ratones Diabéticos (STZ)

0 200 400 600 800 1000 1200 14000

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Insu

lin µ

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Time min

2.50U/Kg 0.83U/Kg 0.28U/Kg 0.09U/Kg -ve control

Human insulin levels in STZ Mice GNP-insulin eluted from PharmFilm

Resultados: •  Conservación de bioactividad durante la fabricación •  Estabilidad de insulina prolongada en PharmFilm®

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Time in minutes

2.50IU/Kg

0.83IU/Kg

0.28IU/Kg

0.09IU/Kg

water control

Dose Response to Transdiaghram GNP-Insulin eluted from PharmFilm

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Insulina Transbuccal en Mini-‐Cerdos Göttingen: Resultados Iniciales

Experimento realizado en mini-‐cerdos normales 8 animales, diseño cruzado

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GLUCOSE

SAMPLING

12 HOURS 2 HOURS 10 MINS 180 MINS

FASTINGANESTHESIA

INSULIN

GLUCOSE

SAMPLING

12 HOURS 2 HOURS 10 MINS 180 MINS

FASTINGANESTHESIA

INSULIN

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Resultados – Disminución de Glucosa en sangre

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0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300-50

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Glu

cose

(mg/

dl)

Time (min)

Model ExpDec2Equation y = A1*exp(-x/t1

) + A2*exp(-x/t2) + y0

Reduced Chi-Sqr

2.23046

Adj. R-Square 0.97751Value Standard Error

Mean y0 -9.03174 5.80146Mean A1 100.46373 114.26465Mean t1 2.85215 4.00514Mean A2 213.29445 117.04973Mean t2 13.1496 5.60539

PD iv NP-insulin Figure 50

Fasting Glucose

n=8

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

0

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Glu

cose

(mg/

dl)

Time (min)


) + A2*exp(-x/t2) + y0

Reduced Chi-Sqr

0.01373


Mean y0 4.14979 1.78868Mean A1 77.02619 3.26157Mean t1 3.79271 0.2922Mean A2 161.08161 2.27154Mean t2 58.25036 2.46546

0.33gm/kg Control

Figure 49

K=1.42±0.12 min -1 K=9.1±3.87 min -1

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300

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Glu

cose

(mg/

dl)

Time (min)


) + A2*exp(-x/t2) + y0

Reduced Chi-Sqr

0.17576


Mean y0 2.74236 11.42768Mean A1 115.04269 8.13575Mean t1 76.89079 19.06562Mean A2 134.26094 9.93235Mean t2 5.8969 0.80107

PD TB NP-insulin

n=8

Figure 52

Fasting Glucose

-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300-100

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Glu

cose

(mg/

dl)

Time (min)


) + A2*exp(-x/t2) + y0

Reduced Chi-Sqr

0.00775


Mean y0 -53.88512 1.54975Mean A1 215.73368 1.91572Mean t1 55.66963 1.50032Mean A2 72.18441 2.4652Mean t2 3.32109 0.18703

PD sc NovoRapid

n=8

Figure 51

Fasting Glucose

K=1.78±0.23 min -1 K=16.97±2.30 min -1

C iv

sc tb

Resumen de Prueba de Concepto pre-‐clínica con Insulina PharmFilm®

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•  En mini cerdos sanos: •  PK Rápido: Cmax a 6 min •  Insulina TB muestra disminución rápida de glucosa en sangre •  22% Biodisponibilidad •  No hay evidencia de hipoglucemia

•  En monos Rhesus diabeticos – Tipo 2: •  PK similar: Cmax at 10 min •  Potencial de bajar el nivel de Glucosa hasta 30% de la eficacia de

NovoRapid® sc

23

Regulatorio

•  Inspección y Licenciatura AEMPS Midatech Biogune como fabricante de Medicamentos en Fase de Desarrollo (IMP)

•  Preparación del IB (Investigator Brochure)

•  Preparación del Dossier IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier)

•  Presentación al Comité Ético

§  Aprobación

•  Presentación a la autoridad regulatoria (Swissmedic)

§  Ciclo de preguntas / Respuestas §  Aprobación...................?


Prueba Clínica Fase 1 en Voluntarios

•  Primer estudio en seres humanos: Evaluación de la seguridad de una formulación de insulina no inyectada, consistiendo en insulina humana recombinante acoplada a nanopartículas y difundida en tiras de polímero solubles adheridas a la mucosa buccal.

•  Objetivo: Control pre o post-‐prandial de niveles de glucosa

•  Mono-‐dosis en concentraciones escaladas, doble ciego y placebo en 27 voluntarios

•  Control de niveles de glucosa en sangre mediante EU Glucose Clamp

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ü Prueba Clínica aprobada por Swissmedic 11 Noviembre 2011

ü Primera Prueba Clínica en Europa en seres humanos con nanopartículas de núcleo de oro funcionalizadas y de dimensión reducida

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APROBACIÓN

Justin Barry BSc Hons MIBiol MSB QP Eur. CEO Midatech Biogune S.L. Contacto: [email protected]

+34 94 403 4020 Corporate: Prof. T. Rademacher

CEO / Chairman Midatech Group

Storme Thornicroft Corporate Affairs Midatech Group [email protected] +44 1235 528022

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MUCHAS GRACIAS

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Science

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