Director Médico, Instituto de Radiomedicina, IRAM, Santiago, Chile.Profesor Agregado, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

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Revista Argentina de Mastología 2009; 28(100): 262-271

FACTORES DE PRONÓSTICO

Ramón Baeza

Sobre el problema con los factores de pro-nóstico, por lo menos en oncología, lo que nosinteresa es no sólo conocerlos, sino saber en quéforma podemos modificarlos, de modo tal depoder ayudar a la paciente; porque hace unos2.500 años se estableció que no se ganaba mu-cho sabiendo cosas si después no podíamos ha-cer nada. Así que en el fondo les voy a mostrarun poco de mezcla de cosas.

Pero primero una advertencia. El poder ha-cer pronósticos acerca del futuro es difícil; es unantiguo proverbio chino que sigue actual. Pro-nóstico, en general, se ha definido como algoque va a asociarse al futuro del paciente, en au-sencia del tratamiento. El factor de predicciónpredice la respuesta de un tratamiento. Vamos aver que en cáncer de mama estas cosas tiendena combinarse un poco, porque muchos de losfactores de pronóstico son a su vez predicciones.

Todo esto se da porque nuestros tratamien-tos no son muy buenos. James Cox en el M. D.Anderson estableció hace muchos años que elnúmero de factores de pronóstico es inversa-mente proporcional a la efectividad de los trata-mientos. Si tuviéramos un tratamiento realmenteefectivo en cualquier cáncer, particularmente enmama, los factores de pronóstico probablementeno existirían.

¿Cuáles son los factores de pronóstico mástradicionales que han sido descriptos en los últi-mos veinte años? Estado de la axila, el tipo his-tológico, si el tumor es grande o es chico, có-mo es el núcleo del tumor; y se han incorporadofactores (que tienen que ver si bien con el pro-nóstico, también con predicción), que son los re-ceptores hormonales, y en algunos casos medi-das de proliferación.

Veamos el estado de la axila, más tradicio-nal. Es clásico, no tener ganglios es buena idea,

Cuadro 1 Cuadro 2

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tener muchos ganglios es mala idea, y tener gan-glios en la mamaria interna y en la axila es igual-mente malo (Cuadro 1). Esto es interesante por-que actualmente hacemos en todos lados el gan-glio centinela, pero el ganglio centinela solamen-te se dirige hacia la axila, que es fácil de encon-trar. El que está en la mamaria interna, cuandoel drenaje es hacia mamaria interna, tiende a serignorado. Lo que es curioso porque es tan malocomo el otro.

El pronóstico según el compromiso axilar esclaro, mientras mayor es el número de gangliospeor es la sobrevida, y mayor es la recurrencia.Eso es claro, categórico, no hay discusión (Cua-dro 2).

¿Podemos predecir el compromiso axilar,antes de operar a la paciente, con una axila clí-nicamente negativa? En general no. Se han he-cho una serie de estudios (tenemos una base de

cerca de 12.000 pacientes), en que se compa-raron distintas cosas como tamaño, fracción S,ploidía, lo que ustedes quieran, se metieron to-dos a la máquina de análisis y no hubo ningunoque fuera capaz de predecir el compromiso gan-glionar. Así que el ganglio hay que ir a sacarlo.

Inicialmente no había mucha discusión. Noha habido mucha discusión acerca de qué hace-mos después del compromiso ganglionar, por-que igual lo vamos a tratar. Lo vamos a tratarcon el mismo tratamiento; en general, van a re-cibir terapia adyuvante. Han aparecido algunascosas que nos han modificado un poco el tipode terapia adyuvante, pero en resumen estas pa-cientes van a ser tratados de todas maneras.

La magnitud del compromiso es importan-te. Es interesante observar que hace unos pocosaños ha aparecido una discusión sobre el por-centaje de compromiso axilar. Esto es algo inte-

Cuadro 3

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resante, sobre todo para alguien del M. D. An-derson, porque hace más de cincuenta años quese usaba en el M. D. Anderson; aparentemente,como se usaba en el departamento de radiote-rapia, nadie le daba mucha importancia. Peroesto fue analizado después y se demostró queera cierto. La proporción de ganglios compro-metidos con relación a los que se sacaron, es tanimportante como el número total.

Y esta relación muestra de forma bastanteclara, que el porcentaje alto de compromiso axi-lar sea 1 de 10, 2 de 20 ó 1 de 4, es importante(Cuadro 3). Es decir, la proporción tiene algunarelación con lo que estamos viendo. Esto es im-portante cuando analizamos algunos estudiosque son considerados de peor o de mejor cali-dad, de acuerdo a la cantidad de disección axi-

lar que se ha hecho. Me refiero particularmentea los estudios de Nese, en que se discutió mu-cho la disección axilar que era de calidad ma-la; sin embargo, los resultados, cuando uno loscompara con los de cirugía considerada de ca-lidad buena, son iguales.

En este momento, no podemos identificarqué paciente con ganglios negativos no tengarecurrencia de enfermedad; por lo tanto, tene-mos que saber algunas cosas más además deganglios negativos.

TIPO HISTOLÓGICO. Hemos visto en estu-dios retrospectivos (particularmente estos sondatos de Marsella), en cáncer de mama trata-do en forma conservadora; que la histología dioesencialmente lo mismo (Cuadro 4). Es intere-sante mostrar que el carcinoma ductal in situ te-nía un control de sobrevida cercano al 100%a 5 años, en esta publicación de hace 20 añosatrás. Sin embargo, el carcinoma ductal in situfue el último en ser incorporado como moda-lidad que era accesible a ser tratada en formaconservadora. Pero en carcinomas infiltrantes seve esencialmente lo mismo.

¿Qué otras cosas nos pueden ayudar? Algu-nas cosas que se agregan al tipo histológico bá-sico, que es el componente intraductal extenso.Aparentemente, esto se asocia no tanto a pro-nóstico en cuanto a sobrevida, sí en cuanto afalla. Pero esto se corrige si es que uno hace unacirugía mayor. Pero el tenerlo presente, produceo induce a un mayor riesgo de falla local, si nose toman conductas. En general uno puede sim-plemente aumentar la cantidad de cirugía, y locorrige. Cómo puede uno predecir este com-ponente; en realidad no tiene cómo predecirlo,sino que tiene que ir mirando, buscando y sa-cando.

TAMAÑO TUMORAL. Se sabe que los tu-mores chicos son mejores que los tumores gran-des. En la actualidad estamos viendo en el ran-go de menos de 1 cm a 2 cm. Si vamos a basesde datos grandes, donde vemos tumores conenormes dimensiones, observamos que progre-

Cuadro 4

Cuadro 5

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sivamente, en pacientes todas con ganglios ne-gativos, a medida que el tamaño tumoral au-menta la sobrevida disminuye, y eso no ha sidocambiado (Cuadro 5).

Dónde está el tumor da esencialmente lomismo; si el tumor es medial o lateral no haygrandes cambios. En el Cuadro 6 tenemos tu-mores mediales y laterales. Están comparadospara axila negativa, para axila positiva, y estánrelacionados con el tamaño del tumor. En gene-ral, da aproximadamente lo mismo dónde estáel tumor.

GRADO NUCLEAR O HISTOLÓGICO. Es-to es un factor que ha sido demostrado y usadopara la toma de decisiones. Se mide de acuer-do a una escala bastante clara y establecida. Engeneral, en 3 de cada 4 es comparable. Esto seconsidera una correlación satisfactoria (Cua-dro 7). No me gustaría estar en el 1 de cada 4en el cual no hubo correlación, pero esto es loque hay. Se considera bueno, pero no estoy tanconvencido de que sea bueno; pero esto es loque existe.

Cuando uno compara a patólogos expertosy se les hace ver los mismos casos a distintos pa-tólogos, el criterio de Bloom y Richardson no estan claramente reproducible. Solamente en 2 delos 10 casos hubo un 100% de acuerdo, y enotros hubo un 50%. Es decir, yo podría habertenido en vez de un patólogo una moneda, yhaber tenido el mismo 50% de correlación (Cua-dro 8). No está claro que sea tan fácilmente re-producible. Yo creo que cada uno debe conocera su patólogo.

En Santiago he sostenido que un radiotera-peuta tiene el cirujano que se merece y vicever-sa. Creo que es lo mismo en cuanto a patólogo,

Cuadro 6

Cuadro 7

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uno tiene que conocer con quién trabaja. El gra-do histológico en un grupo grande de cerca de30.000 casos agregó información, así que apa-rentemente uno podría confiar; pero insisto, esimportante conocer a su propio patólogo.

Otros factores histológicos que han apare-cido, componente intraductal extenso, invasiónde vasos, necrosis tumoral, reacción mononu-clear inflamatoria, ninguno de estos factores hasido asociado, ni para pronóstico ni para pre-dicción.

¿Qué pasa con algunos datos más nuevosen compromiso linfovascular? Según St. Gallen2007, dice que es un factor importante. Es in-

teresante la referencia que da St. Gallen 2007,es St. Gallen 2005; o sea, se autorrefiere. ¿Serácierto esto?

En el Cuadro 9 aparece un estudio del Jour-nal of the National Cancer Institute, hace un mesatrás, con 15.000 pacientes (otro típico estudiogigante danés) en el que se estudió el compro-miso linfovascular peritumoral, el pronóstico y elresultado final de la paciente. No hubo ningunarelación. En cambio, se asociaba compromisolinfovascular mayor cuando había más ganglios,cuando había tumores grandes; pero indepen-diente, solo, aislado, no fue factor. Esto es inte-resante, porque hasta ese momento todos jurá-bamos que en efecto era importante en la tomade decisiones. Aislado, afortunadamente 15.000pacientes dicen que no.

RECEPTORES HORMONALES. Sabemosque eso nos ayuda a tomar decisiones. Recepto-res positivos se asocian a un mejor pronóstico a5 años; sin embargo, si uno asocia y ve las curvasde sobrevida esas curvas se juntan. Predicen me-jor sobrevida libre de enfermedad. Aparentemen-te, lo que hacen es predecir mejor respuesta altratamiento hormonal, que es lo más seguro.

MEDIDAS DE PROLIFERACIÓN. Índice mi-tótico, timidina, fracción en fase S, Ki67, el antí-geno de proliferación nuclear (PCNA). El índice

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Cuadro 9

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mitótico solo, no sirve. Timidina sola, tampoco.Fracción en fase S y Ki67, tampoco. Ninguno deéstos ha sido capaz de ser útil en forma inde-pendiente. Siempre se ven asociados a otras co-sas, pero solos ninguno. El PCNA, tampoco. Seasocia a pacientes que tienen otros factores, pe-ro per se, solo, aislado, no da ninguna ventaja.Hay un conjunto de otros factores que han sidoestudiados con más o menos entusiasmo, peroel entusiasmo en realidad ha sido complejo.

El gen pS2, teóricamente reflejaría el estadofuncional del receptor de estrógeno, no tendríarelación con T o N. Podría servir como predic-ción de respuesta al tratamiento hormonal, perono hay datos.

El receptor del factor de crecimiento epidér-mico no se conoce exactamente, no hay datos.Esto fue hace diez años; en la actualidad, tam-poco.

La catepsina D, tampoco; los inhibidoresde plasminógeno, tampoco y los receptores delaminina, tampoco. Esto es de hace diez años(Cuadro 10).

Ahora siguen estando esos mismos factores,que he mostrado, sin utilidad real (Cuadro 11).Independientes no funcionan. No sirve ningu-no de ellos en forma aislada como para tomarconductas o para saber pronósticos. Están todosasociados a otras cosas, son simplemente mani-festados como parte del grupo total y aún no es-tán aceptados en la práctica clínica diaria.

Han aparecido una serie de otros factores notradicionales. Muchos factores que son muy in-teresantes y que se han investigado; por ejem-plo, la fase lunar. Se estudió en 3.700 pacien-tes, y está publicado en revistas, no hubo ningúnimpacto en la fase lunar (Peters C, et al. BreastCancer Res Treat 2001; pp.1-5).

Otro estudio tiene un impacto muy podero-so (Medical Hypotheses 2006; 67: 21-26). Si lamujer tiene perro, tiene 3,5 veces más riesgo detener cáncer de mama que si tuviera gato. Estefactor es mucho más poderoso que cualquierade los factores moleculares que ya vimos; sinembargo, no sé por qué fue descartado, cuandoes tan simple, tan sencillo y tan barato. No sé siel estudio habrá sido reproducido, pero es unfactor que deberíamos considerar.

La otra cosa que también es económica espreguntarle a la mujer si es zurda. Aparentemen-te si es zurda (y esto está publicado en el BritishMedical Journal), podría ser un indicador de ex-posición a estrógeno intrauterino. Aparentemen-te tendría un mayor riesgo de tener cáncer demama y un hazard ratio de 2,59; una cosa bas-tante poderosa. Sin embargo, no está incorpo-rado a la toma de decisiones actual (Fritschi L,et al. BMJ, 2007).

Cuadro 10

Cuadro 11

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Hay un factor bastante interesante que fuepublicado en el New England Journal of Medi-cine. Se trata de un gato llamado Oscar, que seponía debajo de la cama de los ancianos en unsanatorio, y si se ponía debajo, al día siguienteel anciano estaba muerto. Esto está publicado(N Engl J Med 2007; 357: 328-329); es decir,un factor de predicción maravilloso. Podríamosclonar a Oscar y sería tal vez más fácil que todaslas otras cosas, pero no es muy claro.

Vamos a factores genéticos. Sabemos y he-mos aprendido que hay un grupo de mujeresque tiene un altísimo riesgo de desarrollar, entreotras cosas, cáncer de mama y cáncer de ova-rio. Eso se asocia a una expresión alterada deun par de genes, BRCA 1 y BRCA 2. Estas per-sonas van a tener un mayor riesgo de tener cán-cer de mama.

¿Este cáncer de mama va a ser peor o va aser igual a los otros? Aparentemente la sobrevi-da en gente que tiene este cáncer, no es distintaa la sobrevida de la gente que no tiene este cán-cer. El control local es igual a las que no tieneneste marcador y se benefician exactamente igual

que las otras usando tamoxifeno.Las curvas de sobrevida, analizadas por sub-

grupo genético y por tamaño, son iguales, con osin expresión del gen (Cuadro 12). Por lo tanto,mujeres que tienen sobreexpresión de BRCA 1 yBRCA 2 no tienen un riesgo distinto, una vezque ya tienen el cáncer de mama, respecto delas que no tienen la sobreexpresión, cuando unoanaliza tamaño por tamaño, ganglio por ganglio.

FACTORES DE PRONÓSTICO. Se ha di-cho que las pacientes menores de 35 años tie-nen un pronóstico distinto, pero no está claro siesto se debe a la edad o a factores asociados. Laliteratura es bien clara al respecto: las pacientesjóvenes tienen peor pronóstico; o tienen igualpronóstico; o no tienen ninguna influencia en elpronóstico.

Vamos a ver qué pasa con los tratamientos.¿A las mujeres jóvenes les hacían más mastec-tomía o conservación? Un estudio de 2.400 pa-cientes (con pacientes relativamente jóvenes),lograron juntar una cantidad bastante importan-te de mujeres menores de 40 años. Es exacta-mente lo mismo, cirugía conservadora o mas-tectomía, en cuanto a control local y sobrevi-da en mujeres jóvenes o mayores (un grupo de20 a 39 años y otro grupo de 40 a 49 años). Asíque la edad no es un factor per se.

Impacto de los tratamientos: aquí estoy mez-clando un poco con factores de predicción. Sa-bemos que podemos analizar las cosas simplesque conocemos, como son receptores hormo-nales, la sobreexpresión del gen c-erb B2, en pa-cientes que tengan distinto riesgo. Los primerosserían los mejores. Los segundos serían tal vez,en teoría, peores, pero tienen tratamientos ade-cuados, con lo cual pasan a la segunda línea.Los terceros, teóricamente, serían peores (Cua-dro 13).

Hemos quizá establecido cuatro grupos dis-tintos: aquellos que son receptores positivos,c-erb B2 negativo; aquellos que son receptorespositivos, c-erb B2 positivo; aquellos que sonsólo c-erb B2 positivos; y aquellos que son todo

Cuadro 12

Cuadro 13

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negativo.Por lo menos en control local la influencia

no es demasiado dramática. El luminal A tieneun control local bastante bueno. El que es c-erbB2 positivo tiene un control local un poco peor;pero esto no es tan dramáticamente distinto y lasobrevida a 5 años posmastectomía es similar.Es decir, con cirugía conservadora o con mas-tectomía, si uno los separa por los cuatro gruposen los cuales se está atendiendo a estas pacien-tes, no hay un gran impacto.

¿Qué pasa con el c-erb B2 solo? Se sobre-expresa en muchos carcinomas in situ, predicerespuesta, teóricamente, a incrementos de dosisde adriamicina. Tenemos algunos estudios re-cientes que están mostrando que está expresadoen un porcentaje bajo de pacientes, pero que re-quiere de un cuidadoso laboratorio para su me-dición. Hemos visto, particularmente muchos deustedes que han participado en estudios rando-mizados prospectivos internacionales, que cuan-do uno manda las muestras de lo que cree quees positivo, para los laboratorios de control nosiempre es positivo. Requiere un laboratorio decuidado. Nos permite usar Herceptin cuando espositivo. Ese Herceptin nos da una ventaja desobrevida de 2,7%. No se nota mucho, pero esreal.

La otra cosa es el tiempo; qué impacto tieneel tiempo en la sobrevida o en la posibilidad deque uno controle o no a la paciente.

Una de las cosas importantes es la oportu-nidad del inicio de la quimioterapia. ¿Tiene queser precoz, debe ser antes de los tratamientos lo-cales, debe ser después? Depende un poco deloncólogo, porque en realidad biológicamenteda lo mismo. Así que uno tiene dos opciones, sepuede partir con la quimioterapia primero, o darun ansiolítico y comenzar con la radioterapiaprimero, pero el resultado final va a ser igual,no hay ninguna diferencia. Un estudio de ungrupo danés mostró que no había ninguna dife-rencia en la sobrevida de los pacientes antes odespués.

Cuando uno junta los estudios de NSABPB18 y B27, ve que preoperatorio o posoperato-rio da exactamente igual en cuanto a sobrevida.No estoy hablando acerca de reducción de tu-mor, que eso sí lo hace y permite hacer conser-vadoras un montón de cirugías. Eso es categóri-co y claro. Pero la sobrevida no se impacta enabsoluto, si uno acelera o no el inicio de la qui-mioterapia.

Neoadyuvante o adyuvante, el metaanálisismostró que no hay ninguna ventaja.

MÁRGENES. Se realizó una encuesta conmiembros de ESTRO y ASTRO, y lo que es in-teresante es que el margen fue distinto depen-diendo a qué lado del Atlántico uno estuviera, siestamos del lado de acá los márgenes eran másangostos, que si estamos del lado de allá (Cua-dro 14). Aparentemente, el factor de pronósti-co más importante es en qué lado nació el ciru-jano, porquepara la biología da exactamente lomismo.

GANGLIO CENTINELA. Actualmente todaslos pacientes tienen ganglio centinela. ¿Qué pa-sa cuando el compromiso es de pocas células, esmicroscópico o es menos de 2 mm? En teoría,nadie sabe; podemos hacer disección, podemosirradiarlo, podemos esperar y mirar. ¿Qué pasa

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cuando hay submicrometástasis? En teoría, na-die tiene muy claro qué hacer.

Acaba de salir publicado hace unos pocosdías atrás un estudio interesante en el New Eng-land Journal of Medicine que muestra que apa-rentemente el tener ese mínimo compromiso delganglio centinela es importante (Cuadro 15).Pacientes con ese mínimo compromiso de pocascélulas o menos de 0,2 mm, tienen peor pronós-tico en seguimientos a largo plazo, cuando no seles hace nada más. Advierto que es un estudioretrospectivo; es probable que requiera de estu-dios prospectivos, que ojalá se hicieran (tengoentendido que están en curso), pero hay que to-marlo en serio.

¿Qué pasa si el ganglio centinela está ocu-pado? Resulta que hay un póster que muestraun 13% de compromiso de mamaria interna(NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncolo-gy. Breast Cancer). Esto es lo que pasa cuandola axila histológicamente es positiva, hay riesgode compromiso de la cadena mamaria interna,y en este momento no se está tomando muchaconducta al respecto.

Pero estamos en el siglo XXI, ya pasamos elsiglo XX, y tenemos elementos moleculares in-teresantes. Si uno va al NCCN, ahí le recomien-dan que use un sistema de predicción génica pa-ra poder tomar decisiones.

Este sistema se basa en un estudio bastan-te entretenido, publicado hace unos cinco añosatrás en el New England Journal of Medicine,

que podría predecir qué pacientes no se bene-ficiaban o se beneficiaban con tamoxifeno, sim-plemente analizando 21 genes. Se pudo obser-var bastante bien a las pacientes.

Esto fue llevando a más expresiones, másgenes y más cosas. Siguió mostrándose esencial-mente lo mismo; todos los estudios daban exac-tamente lo mismo. Incluso llegaron a una co-sa tan espantosa, como fue decir que puede serque haya pacientes que no requieran quimio-terapia. Esto probablemente debe haber sido unerror.

Apareció después otro estudio con 70 genesque muestra exactamente lo mismo, que unopuede separar de acuerdo a factores de predic-ción y uno puede hacer las curvas y ver los dis-tintos riesgos. ¿Pero cuál es el mensaje de todoesto? Todos estos son estudios retrospectivos.No sabemos si esto es real en estudios prospec-tivos. Hay dos estudios en curso a distintos ladosdel Atlántico, en que probablemente en unosaños más nos van a dar la respuesta. Pero estoes retrospectivo, no sabemos si es cierto. Y a mime parece un tanto audaz usar esto como paratomar decisiones, cuando es complejo, es caro yno sabemos si sirve. Esto cuesta una gran canti-dad de dólares.

En Europa, por ejemplo en Amsterdam, de-finieron un panel con cierto número de genes, ya algunos kilómetros de ahí, en otra ciudad, de-finieron otro panel también de cáncer de mama,pero con otros genes. Es curioso que en el mis-mo país, que es pequeño, tengan genes distintospara predecir respuestas, dependiendo de la ciu-dad donde nace o vive la paciente con cáncerde mama, lo que a uno le hace pensar que noes tan exacto. Esto es caro.

Han aparecido otras cosas. Esto es relativa-mente nuevo, la topoisomerasa II", que tal vezuno podría llegar a predecir pacientes que sevan a beneficiar con tal o cual tratamiento. Es-to fue publicado recientemente. Desafortunada-mente, no muestra ninguna ventaja. Hay estu-dios retrospectivos que lo sugieren, pero no hu-

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bo ninguna ventaja real. En este momento nopuede ser usado; por lo tanto, hay que esperarmás estudios. Hay estudios negativos que aúnno han sido publicados.

Últimamente apareció el SNP, que es el po-limorfismo de nucleótido único. El estudio másreciente (93 autores), hay más autores que poli-morfismos, no mostró ventaja real, la diferenciafue mínima. La diferencia no fue suficiente co-mo para poder tomarla en serio; es decir, fuemuy modesto el beneficio, hay que seguir inves-tigando.

Lo que tenemos en este momento es un ries-go real. Los perfiles genómicos para el riesgo deenfermedad son de predicción o prematuros. Miprejuicio es que son prematuros. En Internet vana encontrar un montón de estos sistemas, queestán ya a la venta. Uno los puede comprar yusar, pero a la fecha el único que ha funcionadobien es el SNP( Scottish National Party.

Lo claro es que no hay que perder de vistael objetivo de lo que queremos hacer. Qué es loconcreto de lo que tenemos hoy en día: tama-ño tumoral, grado histológico, receptores hor-monales, número de ganglios. Eso es real, esoes concreto, eso funciona (Cuadro 16). Todo lootro es interesante, pero no sabemos si es real oconfiable.

Una cosa que se nos olvida, alguien hablómal de los radioterapeutas; pero, ¿y el cirujano?Tal vez el genoma que más importa en este mo-mento, es el genoma del cirujano (Cuadro 17).

Hay un cirujano que es amigo mío, que pro-bablemente es el mejor cirujano en mama quehay en Santiago. Él no confía en muchos facto-res de pronóstico y antes de entrar al pabellónestá con una gitana que le está viendo la suertey el cirujano plástico que está listo a intervenir,si en este caso hay que hacer una mastectomía.No confían mucho.

Lo concreto es que el número de ganglios,tamaño tumoral, grado histológico funcionan.Uno puede tomar todos los otros datos y estru-jarlos. Hacer múltiples análisis para encontrarrespuestas, pero probablemente no van a sermuy convincentes. Sigue siendo más válido lootro.

Cuadro 16

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