FISIOPATOLOGA DE LAHIPERTENSIN ARTERIAL

Dr. Gustavo Rivara Ruiz 05 de Agosto de 2011

HIPERTENSIN ARTERIAL

SIGNO CLNICO: PA 160/100 mm Hg

SINDROME : PA 160/100 mm Hg (cefalea, acfenos, escotomas, etc.)

ENFERMEDAD : Nefropata, cardiopata encefalopata hipertensiva

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL

- 50 millones de hipertensos en USA (20% de la poblacin)- 7 millones de HTA en Per (24%) (Sociedad Peruana de Cardiologa, 2005)- 1 billn en el mundo Individuos normotensos a los 55 aos tienen un 90% de riesgo de desarrollar hipertensin arterial- HTA factor de riesgo de ECV independiente de otros factores- A mayor nivel de presin arterial: mayor tendencia a desarrollar infarto del miocardio, insuficiencia cardaca, enfermedad renal y accidente cerebro vascular- Entre los 40 y 70 aos de edad, cada incremento en 20 mmHg de presin sistlica y de 10 mmHg de presin diastlica: duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular en el rango de 115/75 hasta 185/115

JAMA, May 21, 2003- Vol 289, No 19, 2560-2570

EL CORAZON, ARTERIAS Y ARTERIOLAS EN HIPERTENSIONCorazn (gasto cardaco)Arterias (presin arterial)Arteriolas (resistencia perifrica)

MECANISMOS FISIOLGICOS COMPROMETIDOS EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSIN ARTERIAL:

GASTO CARDACO RESISTENCIA PERIFRICA SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO OTROS FACTORES (humorales): Bradiquinina Endotelina Factor relajante derivado del endotelio (ON) Pptido natriurtico auricular Ouabaina

Tipos de Hipertensin Arterial

Sistlica : volumen de expulsin sistlico vs. capacitancia de la aorta y ramos principales de conduccin.

Diastlica : flujo sanguneo vs. resistencia perifrica

Diferencial : PS PD / 3 + PD

Ejemplo: 150 mmHg - 90 mmHg = 60 mmHg / 3 = 20 mmHg

PD = 20 + 90 = 110 mmHg

FRECUENCIA RELATIVA DE HIPERTENSIN PRIMARIA Y SECUNDARIA HipertensinSecundaria (5%)Primaria 95%)

HIPERTENSIN SECUNDARIA(Cuando se identifica la causa de la Hipertensin Arterial) Apnea del sueo Inducida relacionada a drogas (pseudoepinefrina) Enfermedad renal crnica (GNDA, GNDC, PN) Hiperaldosteronismo primario Enfermedad renovascular (congnita, adquirida: AE) Terapia esteroidea crnica y sindrome de Cushing Feocromocitoma (catecolaminas) Coartacin de la aorta Enfermedad tiroidea

REFLEJO BARORECEPTORCVLM: N. medular caudal ventrolateralRVLM: N. medular rostral ventro lateralPVN: N. paraventricularSON: N. suprapticoNTS: N. tracto solitarioVa aferenteVa eferenteArco

El Reflejo Baroreceptor

La reduccin de la presin arterial estimula los baroceptores terminaciones de las fibras aferentes de los nervios glosofarngeo (IX) y vago (X) estn situados en el seno carotdeo y el arco artico. Esto conduce a una disminucin de impulsos aferentes que se originan en esos mecanoreceptores y que viajan a travs de los nervios glosofarngeo y vago hacia el ncleo del tratus solitarius (NTS) en la mdula dorso medial, el que a su vez est interconectado por neuroanatmicamente con el ncleo ambiguo (NA). La respuesta es un incremento de la actividad eferente simptica que es conducida mediante proyecciones desde el NTS hacia el ncleo medular caudal ventro-lateral (MCVL) (va excitatoria) y de ah al ncleo medular rostral ventrolateral (MRVL) (va inhibitoria). La activacin de las neuronas presinpticas del ncleo MRVL en respuesta a la hipotensin es por lo tanto, predominantemente debido a una desinhibicin. En respuesta a una cada sostenida de la presin arterial, la liberacin de vasopresina es intermediada mediante proyecciones del grupo de clulas A1 noradrenrgicas en la mdula ventrolateral. Estas proyecciones activan neuronas sintetizadoras de vasopresina en la porcin magnocelular de los nucleos paraventriculares (NPV) y nucleo suprapticos (NSO) del hipotlamo. Azul seala neuronas simpticas y verde neuronas parasimpticas.

II) REGULACION DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZOEl reflejo baroreceptor se adapta rpidamente a los cambios en la presin arterial pero es de corta duracin.Existe el control renal de balance de lquidos.Tiene relacin con el control renal de lquidos corporales.La presin tiene relacin con los volmenes corporales de lquidos y viceversa.

II) REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZOEl volumen circulante puede afectar la presin arterial :

VOLUMEN SANGUNEO

PRESIN VENOSA PERIFRICA

RETORNO VENOSO

PRESIN VENOSA CENTRAL

GASTO CARDACO

PRESIN ARTERIAL

II) REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZO La presin arterial influye sobre la diursis e indirecta mente sobre el volumen corporal total :

PRESIN ARTERIAL

DIURESIS

VOLUMEN DE LQUIDOS

VOLUMEN SANGUNEO

GASTO CARDACO

PRESIN ARTERIAL

II) REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL A LARGO PLAZOMecanismo de retroalimentacin negativaUn aumento de la PA produce disminucin del volumen sanguneo lo que reduce la presin arterialA la inversa, una reduccin de la PA producir expansin de volumen (por retencin renal) lo que incremente la presin arterial A largo plazo, la presin arterial es el factor que determina que la diuresis sea igual al ingreso de lquidos

A CORTO PLAZO Reflejo baroreceptor

A LARGO PLAZO Balance de lquidos Volumen sanguneo

RPTPRESIN ARTERIALGCCANTIDAD DE LQUIDO INGERIDOVOLUMEN SANGUNEORIONEXCRECIN URINARIAMECANISMOS DE REGULACIN DE LA PRESION ARTERIAL

Autorregulacin

PRESION ARTERIAL = GASTO CARDACO X RESISTENCIA PERIFRICA Hipertensin = GC incrementado y/o RP incrementada

Precarga Contractibilidad Constriccin Hipertrofia Funcional Estructural

Volumen de Redistribucin lquidos de volumen

Retencin Filtracin Sobreactividad Exceso de Alteracin de Hiperinsulinemia renal de de superficie del sistena renina-angiotensina la membrana sodio reducida nervioso simptico cel.musc.lisa

Exceso Alteracin Estrs Alteracin Obesidad Disfuncin ingreso gentica gentica endotelial

FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA : PRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICA

Norman Kaplan: Clinical hypertensin, 1995

HIPTESIS DE PARTICIPACIN DELSISTEMA NERVIOSO AUTONMICO

SISTEMA NERVIOSO AUTONMICO Y SU EFECTO SOBRE LA PRESIN ARTERIALResistencia vascular perifricaLiberacin de catecolaminas + mineralocorticoidesCoraznMdula suprarrenalRinVasos sanguneosLiberacin de renina Flujo sanguneo renal

HIPTESIS DE PARTICIPACIN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA. EFECTOS SOBRE LA PRESIN ARTERIAL Y SECRECIN DE ALDOSTERONASustrato de renina (angiotensingeno)ReninaAngiotensina IEnzima convertidora angiotensinaAngiotensina IIReceptores en arteriolasReceptores en corteza adrenal Arteriola Glndula suprarrenal

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA LOCAL Y SISTEMICO Vaso SanguneoAngiotensina endcrina del sistema renina-angiotensina-aldosterona circulanteLa angiotensina endotelial afecta a las CML locales (accin paracrina o epicrina

Vasoconstriccin anormal ContractibilidadActivacin del SNSAngiotensina II Aldosterona Vasopresina Endotelina ColgenoCrecimiento de miocitosCrecimiento de la CMLProduccin de SuperxidoAgregacin plaquetariaITP 1 trombosisEfectos fisiopatolgicos de la Angiotensina II

AngiotensinII

Abnormal vasoconstriction

Activate SNS

Aldosterone

Vasopressin

Collagen

Contractility

PAI-1/ thrombosis

Platelet aggregation

Superoxide production

Endothelin

Vascular smooth muscle growth

Myocyte growth

Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645.

Pathophysiologic Effects of Angiotensin II

Angiotensin II has many pathophysiologic effects, mediated by stimulation of the AT1 and AT2 receptors.1 It is a powerful vasoconstrictor that stimulates the secretion of two other potent vasoconstrictors, vasopressin and endothelin. Angiotensin II also: Increases salt and water retention directly, and indirectly via increased aldosterone secretion. Activates the sympathetic nervous system and has a direct inotropic effect on the myocardium.Stimulates cell growth and hypertrophy, apoptosis, interstitial fibrosis, and collagen synthesis influencing vascular and cardiac remodeling.Causes platelet aggregation, promotes the production of tissue factor, induces the expression of PAI-1, and stimulates the formation of superoxide radicals.1

1. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet. 2000;355:637645.

Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores AT1 y AT2 AT1AT2Vasoconstriccin Liberacin de aldosterona- Estrs oxidativo Liberacin de vasopresina Activacin del SNC Inhibe la liberacin de renina Reabsorcin renal de Na+ y H2O- Proliferacin y crecimiento cel. Vasodilatacin Antiproliferacin Apoptosis Antidiuresis / antinatriuresis Produccin de bradikinina Liberacin de ONBloqueado por BRAs

ANGIOTENSINGENO Mcula densa Renina Presin arteriolar renal Actividad nerviosa simptica ANGIOTENSINA I Enzima convertidora ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III Angiotensinasa A

Corteza Rin Intestino SNC Sistema Msculo Corazn Suprarrenal nervioso liso perifrico vascular

Facilitacin adrenrgica Aldosterona Contractibilidad Descarga simptica

Reabsorcin Reabsorcin de Apetito de sal Liberacin Vasoconstriccin nefron distal sodio y agua Sed vasopresina

Mantenimiento o incremento Resistencia perifrica Gasto volumen fluido extracelular total CardacoSISTEMA RENINA ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

Inhibicin de renina

Bloqueo adrenrgico Sustrato de ECA inhibidor renina

YG Renina

Angiotensina I Angiotensina II Bloqueador ECA de angiotensina

Sntesis de aldosterona Vasoconstriccin Retencin de sodio Retroalimentacin PRESION ARTERIALLOS CUATRO LUGARES DE ACCIN DE LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RAA2134

HIPTESIS DE PARTICIPACIN DE LA RETENCIN RENAL DE SODIO

Resistencia ArteriolarArteriolaAferenteArteriolaEferenteGLOMRULOTbuloPresin de perfusin normalFILTRACIN GLOMERULAR NORMAL

RETENCIN RENALDE SODIO

DISMINUCIN DEL PRESIN ARTERIALAREA DE SUPERFICIE MEDIA AUMENTADADE FILTRACINNmero de glomrulos y/oArea de superficie de filtra- cin por glomrulo

Hipertensin glomerulary eventualesclerosis glomerular Brenner BM et al. Am J Hypertensi:, 335, 1988

NATRIURESIS DE PRESIN REPROGRAMACIN EN PRESENCIA NORMAL DE HIPERTENSIN ARTERIALSin constriccin arteriola eferente Con constriccin arteriola eferente PRESIN ARTERIAL RESISTENCIA VASCULAR RENAL

PRESIN HIDROSTTICA FRACCIN DE FILTRACIN PERITUBULAR

REABSORCIN DE PRESIN ONCTICA SODIO PERITUBULAR

REABSORCIN DE Na+ Brown JJ et al. Lancet, 2:320, 1974

EstrsExcrecin de Na+ + Ingreso de Na+ presin natriuresis

Actividad constriccin fraccin de reabsorcin volumen hormona Na K simptica de arteriola filtracin de sodio vascular natriurtica ATPasa renal eferente relativo ( ouabaina)

renina angiotensina

Sodio +intracelular

resistencia reactividad Ca ++ permeabilidad vascular y tono intracelular de membrana vascular (heredado) + defecto primario Alto ingreso de Na + de membranaHIPOTESIS DE PATOGENIA DE HIPERTENSIN ARTERIAL PRIMARIA. 1. Estrs + elevado ingreso de sodio. 2. Mayor permeabilidad alIngreso de sodio vascular. 3. Incremento del calcio intracelular

RinVascularHIPERTENSIN

ASPECTOS GENERALES DE LA HIPERTENSIN SENSIBLE A LA SALAspectos Epidemiolgicos:

Raza negra Obesidad Edad avanzada Disfuncin renal Diabetes Uso de ciclosporina

Aspectos clnicos:

Microalbuminuria Ausencia de la declinacin nocturna normal de la presin arterial Ausencia de modulacin del flujo sanguneo renal con cargas variables de sodio

FACTORES ASOCIADOS CON RETENCIN DE SODIO Filtracin disminuida de sodio Disminucin del coeficiente de ultrafiltracin Disminucin del grado de filtracin glomerular en nefrn nico

Reabsorcin incrementada de sodio

Incremento en la expresin de vasoconstrictores: angiotensina II, aldosterona e hiperactividad del sistema nervioso simptico Disminucin en la expresin de vasodilatadores: oxido ntrico, kallikreina, dopamina y prostaglandinas vasodilatadoras Regulacin alterada o expresin alterada de los canales de sodio en los tbulos renales

Riones normalescon manejo normal del sodio

Hiperactividad del sistema nervioso simpticoSistema renina-angiotensina estimuladoDieta baja en potasio Uso de ciclosporina

Leve injuria renalExcrecin renaldisminuidaPresin arterialincrementadaRiones hipertensivoscon manejo normaldel sodioIsquemia tubular einflamacin intersticial(leucocitos, oxidantes)Arteriolopata preglomerular(proliferacin de clulasmusculares lisas)Vasoconstriccin renalFASE 1Expresin de vasoconstriccinincrementada y de vasodilatacindisminuidaReabsorcin deSodio incrementadaFASE 2FASE 3Filtracin deSodio disminuidaResistencia vascularrenal incrementada.Disminucin del flujorenal.Disminucin de la filtra-cin glomerularEfectos tubularesRetencin de sodioPresin arterial incrementadaLa isquemia tubular disminuye y el manejo desodio retorna a lo normalPresin de perfusinrenal aumentada mediante lesiones arteriales fijasDesviacin de la curvade presin-natriuresisDESARROLLO DE HIPERTENSIN POR SENSIBILIDAD A LA SAL

Explicacin del desarrollo de Hipertensin Arterial por Sensibilidad a la Sal:

El desarrollo de HTA sensible a la sal ocurrira en tres fases:

En la primera fase:

El rin estructuralmente es normal y el sodio se excreta normalmente. Sin embargo, el rin esta expuesto a varios estmulos que resultan en vasoconstriccin renal, tales como la hiperactividad del sistema nervioso simptico o la estimulacin intermitente del sistema renina-angiotensina.

- Durante esta fase, el paciente puede tener presin arterial normal hipertensin limtrofe, la cual (si est presente) es resistente a la sal.

Explicacin del desarrollo de Hipertensin por Sensibilidad a la Sal: En la segunda fase:

Se desarrolla una injuria renal sutil, la cual altera la excrecin renal de sodio que a su vez conduce a un incremento de la presin arterial. Esta fase se inicia con isquemia de los tbulos renales, y produccin de inflamacin intersticial (infiltracin de leucocitos mononucleares y generacin de sustancias oxidantes), lo que a la larga determina la formacin de sustancias vasoconstrictoras locales tales como Angiotensina II y una reduccin en la expresin local de vasodilatadores, especialmente oxido ntrico.

Adicionalmente, la vasoconstriccin renal conduce al desarrollo de arteriolopata preglomerular, manifestada por el engrosamiento arteriolar (proliferacin de clulas musculares lisas) y constriccin.

Explicacin del desarrollo de Hipertensin por Sensibilidad a la Sal:En la segunda fase:El incremento resultante de la resistencia vascular renal y la disminucin del flujo renal, perpetan la isquemia renal, y la vasoconstriccin glomerular lo cual reduce el grado de filtracin glomerular (GFG) y el coeficiente de ultrafiltracin glomerular (Kf). Estos cambios producen disminucin de la filtracin glomerular de sodio. El imbalance en la expresin de vasoconstrictores y vasodilatadores a favor de la vasoconstriccin, conduce a una mayor reabsorcin de sodio a nivel tubular; en conjunto, esos cambios producen retencin de sodio e incremento de la presin arterial.

En la tercera fase:

Hay estabilizacin del proceso pero con presin arterial elevada, lo que permite al rin reasumir un manejo normal del sodio.

Conforme la presin arterial aumenta, se produce un incremento de la presin de perfusin renal concomitante con lesiones arteriales fijas, y este incremento ayuda a restaurar la filtracin y mejorar la isquemia tubular, por tanto, corrige el imbalance local entre vasoconstrictores y vasodilatadores permitiendo que la excrecin de sodio se normalize.

En la tercera fase:

Sin embargo, este proceso ocurre a expensas de un incremento de la presin arterial sistmica y por lo tanto hay una desviacin a la derecha de la curva de presin-natriuresis. Adicionalmente, esta condicin es inestable, y el incremento de la presin conduce a una progresin de la arteriolopata, inicindose un crculo vicioso. Durante esta fase, se comprueba una mayor sensibilidad al sodio, valorada por una disminucin de la presin arterial cuando se restringe el sodio de la dieta, mientras que el incremento de la ingestin de sodio tendr un menor efecto sobre la presin arterial debido a que todava persiste desviada a la derecha el balance entre presin y natriuresis (a mayor presin

PIPDGKINASA CA IIMEMBRANACITOPLASMAH+Na+pHSntesis de proteinasIP3CaAmilorideEFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SOBRE LA CLULA MUSCULAR LISAIP3: inositol trifosfatoDG: diacilglicerol

Vas moleculares implicadas en la generacin de aumento del tono de la clula muscular lisa arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dficit de potasioen la hipertensin primaria: La inhibicin de la bomba de sodio y la estimulacin resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentracinde calcio que estimula la interaccin actina-miosina estimulando la contraccin vascular. Na+i indica la concentracin de sodio intracelular, K+i la concentracin depotasio intracelular, Ca+i concentracin de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antago-niza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor especfico de NCX1, bloqueando preferencialmente la va deingreso de calcio.

HIPTESIS DEL HIPERINSULINISMOMOTIVADO POR RESISTENCIA A LA INSULINA

HIPERTRIGLICERIDEMIA

Obesidad + Andrgenos Incremento de la Liberacin de acidos grasa abdominal lipolisis grasos libres

DIABETES Resistencia Incremento de Extraccin heptica MELLITUS a la insulina secrecin de de insulina disminuida TIPO II perifrica insulina pancretica

HIPERINSULINEMIA

Actividad Retencin Hipertrofia nerviosa simptica de sodio vascular

HIPERTENSINRelacin entre obesidad tipo androide, hiperinsulinismo e hipertensin

Sindrome metablico

Obesidad andrognica EstrsExceso deIsquemia Diabetes II sodio renal

(Insulina) (Catecolaminas) (Hormona (Angiotensina II) natriurtica)

PROMOTORES DECRECIMIENTO Y PRESIN

Alteraciones Factores autocrinos genticas y paracrinos

Incremento de Incremento de calcio ++ Na / H intracelular

Ph incrementado Contraccin de msculo liso Hipertrofia vascular

Resistencia perifrica aumentada

HIPERTENSINIntercambio de fosfolpidosde la membrana celular

HIPTESIS DE LA DISFUNCIN ENDOTELIAL

EL CONTROL DE LA RESISTENCIA ARTERIOLAR PERIFRICASistemas vasodilatadoresSistemas vasoconstrictoresParasimpticoSistema kalicreina-kininaProstaglandinasFactor relajante derivado del endotelioFactor natriurtico auricularSimpticoCalcioSistema renina-angiotensina localSistema renina-angiotensina circulanteEndotelinaOuabainaVasopresina?Factores de crecimiento vascularFactor de crecimiento semejante a la insulinaHormona del crecimientoHormona paratiroideaFactores oncognicos

MUCHAS GRACIAS

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