INFECCIÓN POR VIRUS DE PAPILOMA HUMANO Y … · 2012-07-07 · INFECCIÓN POR VIRUS DE PAPILOMA...

INFECCIÓN POR VIRUS DE PAPILOMA HUMANO Y

GENOTIPIFICACIÓN EN PACIENTES CON CÁNCER DE CUELLO UTERINO

EN VENEZUELA

Dra. Paula Cortiñas

www.intervalolibre.wordpress.com

INVESTIGADORES ASOCIADOS

• José Merheb • Henri Fernández • Luis Bracamonte • Aura Urdaneta • Nora López • Jordan Narváez • Ana I Simoza • Rodolfo Pérez • Rosa Hernández • Aaron Cohen • Francisco Menolascino • Carolina Martínez

• Antonio Villavicencio • Alejandra Rodríguez • Hernán Salazar • Pedro Escalona • Eustoqui Salazar • Juan Carlos Cedeño • José López Saavedra • Francisco Llavaneras • Irene Agreda • Felipe Díaz • Mariela Fox


Este estudio fue patrocinado por El patrocinador conoció y aprobó el diseño del estudio , pero no participó en la recolección, análisis o interpretación de los datos.


OBJETIVOS

• Principal: establecer la presencia y genotipos de infección por VPH en NIC2, NIC3 y cáncer de cuello uterino estadio 1 en Venezuela.

• Específicos: – Determinar la presencia de VPH en pacientes con NIC

2, NIC3 y cáncer de cuello uterino en Venezuela – Determinar los tipos de VPH asociados a estas

patologías, su distribución geográfica y la proporción de infecciones simples y múltiples en la muestra.

– Establecer la relación entre el tipo de VPH y la severidad de la lesión.


POBLACIÓN DE ESTUDIO

• Muestras de 344 pacientes, de las cuales 329 muestras fueron incluidas en el estudio.

• Edades entre 18 y 89 años. Promedio 39 años. • Diagnóstico de NIC 2, NIC 3 y cáncer de cuello

uterino estadio I (carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma).

• Bloques de parafina obtenidos de archivos desde los años 2001 hasta 2011.

• Exclusión de pacientes con patología oncológica distinta a cuello uterino.


REGIÓN 1 Instituto de Oncología Luis Razetti Hospital Universitario de Caracas Hospital Vargas de Caracas Centro de Especialidades Salud Chacao Hospital Victorino Santaella Clínica Santa Sofía Ambulatorio de La Guaira

REGIÓN 2 Ambulatorio León Fortoul. MPPS Barinas Hospital Universidad de Los Andes, Mérida Hospital Central de San Cristóbal Hospital Dr. José Gregorio Hernández, Trujillo Hospital Chiquinquirá. Maracaibo

REGIÓN 3 Servicio Médico de PDVSA. Punto Fijo, Falcón Hospital Universitario Dr. Antonio María Pineda, Lara Hospital Materno Infantil Dr. JG Hernández, Acarigua Maternidad González Mendoza, Araure Hospital JM Casal Ramos, Araure

REGIÓN 4 Hospital Pablo Acosta Ortiz, SF de Apure Corporación de Salud del Estado Aragua Hospital Oncológico Dr. M Pérez Carreño, Valencia Programa de Pesquisa de Cáncer de Cuello Uterino en Altagracia de Orituco, Guárico.

REGIÓN 5 Hospital Universitario Dr. Luis Razetti, Barcelona. Hospital Ruiz y Páez, Ciudad Bolívar Ambulatorio Los Aceiticos, Ciudad Bolívar Hospital Antonio Patricio de Alcalá, Cumaná. Hospital Manuel Núñez Tovar, Maturin. Hospital Luis Ortega. Porlamar.

Número de centros asistenciales participantes: 29


PROCESAMIENTO DE LA MUESTRA

• Análisis de muestras por equipo de anatomopatólogos.

• Realización de 3 cortes:

– Primer corte para análisis anatomopatológico

– 2do corte (con lesión) para procesamiento biológico.

– 3er corte: reserva.



• Criterios para el mejoramiento de la calidad de las muestra:

– NIC2 y NIC3: se verificó tanto el diagnóstico como la selección del segmento del bloque con lesión, por equipo regional y central.

– Cáncer de cuello uterino: se verificó tanto el diagnóstico como la selección del segmento del bloque con lesión y, además, se incluyeron sólo pacientes con estadio I.



• Desparafinación de la muestra para obtención de ADN con proteinasa K y protocolo QIAamp®.

• Determinación de genotipo a través de sistema de Inno-LiPA®.


RESULTADOS • Muestras 329:

– Carcinoma de cuello uterino: 96 muestras, 94 carcinoma de células escamosas y 2 ADC

– NIC 2: 84 muestras

– NIC 3: 149 muestras.

• Identificación de ADN viral: 315 muestras (95,74%) – Carcinoma de cuello uterino: 95 muestras

(98,95%).

– NIC 2: 78 muestras (95,3%)

– NIC 3: 142 muestras (92,8%).


Distribución de Casos por regiones y tipo histológico

* 93 casos de carcinoma de células escamosas y 2 casos de ADC

Carcinoma de cuello uterino NIC 3 NIC2

REGION 1 (19,4%) 23 (24,2%) 46 (32,4%) 18 (23%) REGION 2 (25,7%) 23 (24,2%) 16 (11,2%) 26 (33,3%) REGION 3 (15,4%) 18 (18,9%) 19 (13,3%) 13 (16,6%) REGION 4 (20,1%) 14 (14,7%) 26 (18,3%) 16 (20,5%) REGION 5 (19,4%) 17 (17,9%) 35 (24,6%) 5 (6,4%)

TOTAL 95* 142 78


Tipo VPH Carcinoma de cuello

uterino (N=95)

NIC 3

(N=142)

NIC2

(N=78)

16 65 (68,42%) 90 (63,3%) 35 (44,8%)

18 11 (11,5%) 14 (9,8%) 5 (6,4%)

31 6 (6,3%) 10 (7,04%) 8 (10,25%)

33 6 (6,3%) 10 (7,04%) 5 (6,4%)

45 6 (6,3%) 6 (4,2%) 5 (6,4%)

58 3 (3,15%) 7 (4,9%) 5 (6,4%)

52 2 (2,1%) 7 (4,9%) 6 (7,6%)

51 1 (1,05%) 5 (3,5%) 7 (8,9%)

44 2 (2,1%) 7 (4,9%) 0

40 0 3 (2,1%) 3 (3,8%)

66 1 (1,05%) 4 (2,8%) 1 (1,2%)

6 2 (2,1%) 2 (1,4%) 1 (1,2%)

73 1 (1,05%) 2 (1,4%) 2 (2,5%)

82 0 2 (1,4%) 2 (2,5%)

26 1 (1,05%) 2 (1,4%) 0

35 1 (1,05%) 1 (0,7%) 1 (1,2%)

53 1 (1,05%) 0 2 (2,5%)

56 0 2 (1,4%) 1 (1,2%)

54 1 (1,05%) 0 1 (1,2%)

ND 1 (1,05%) 2 (1,4%) 6 (7,6%)

Distribución de tipos de VPH (muestra total)

VHP 16 + VPH 18: 79,92%



uterino (N=95)

NIC 3

(N=142)

NIC2

(N=78)

16 65 (68,42%) 90 (63,3%) 35 (44,8%)

18 11 (11,5%) 14 (9,8%) 5 (6,4%)

31 6 (6,3%) 10 (7,04%) 8 (10,25%)

33 6 (6,3%) 10 (7,04%) 5 (6,4%)

45 6 (6,3%) 6 (4,2%) 5 (6,4%)

58 3 (3,15%) 7 (4,9%) 5 (6,4%)

52 2 (2,1%) 7 (4,9%) 6 (7,6%)

51 1 (1,05%) 5 (3,5%) 7 (8,9%)

44 2 (2,1%) 7 (4,9%) 0

40 0 3 (2,1%) 3 (3,8%)

66 1 (1,05%) 4 (2,8%) 1 (1,2%)

6 2 (2,1%) 2 (1,4%) 1 (1,2%)

73 1 (1,05%) 2 (1,4%) 2 (2,5%)

82 0 2 (1,4%) 2 (2,5%)

26 1 (1,05%) 2 (1,4%) 0

35 1 (1,05%) 1 (0,7%) 1 (1,2%)

53 1 (1,05%) 0 2 (2,5%)

56 0 2 (1,4%) 1 (1,2%)

54 1 (1,05%) 0 1 (1,2%)

ND 1 (1,05%) 2 (1,4%) 6 (7,6%)


VHP 16 + VPH 18: 73,1%

Cáncer: 79,92%



uterino (N=95)

NIC 3

(N=142)

NIC2

(N=78)

16 65 (68,42%) 90 (63,3%) 35 (44,8%)

18 11 (11,5%) 14 (9,8%) 5 (6,4%)

31 6 (6,3%) 10 (7,04%) 8 (10,25%)

33 6 (6,3%) 10 (7,04%) 5 (6,4%)

45 6 (6,3%) 6 (4,2%) 5 (6,4%)

58 3 (3,15%) 7 (4,9%) 5 (6,4%)

52 2 (2,1%) 7 (4,9%) 6 (7,6%)

51 1 (1,05%) 5 (3,5%) 7 (8,9%)

44 2 (2,1%) 7 (4,9%) 0

40 0 3 (2,1%) 3 (3,8%)

66 1 (1,05%) 4 (2,8%) 1 (1,2%)

6 2 (2,1%) 2 (1,4%) 1 (1,2%)

73 1 (1,05%) 2 (1,4%) 2 (2,5%)

82 0 2 (1,4%) 2 (2,5%)

26 1 (1,05%) 2 (1,4%) 0

35 1 (1,05%) 1 (0,7%) 1 (1,2%)

53 1 (1,05%) 0 2 (2,5%)

56 0 2 (1,4%) 1 (1,2%)

54 1 (1,05%) 0 1 (1,2%)

ND 1 (1,05%) 2 (1,4%) 6 (7,6%)


VHP 16 + VPH 18: 51,6%

NIC3: 73,1%

Cáncer: 79,92%


Tipo de

lesión

Infección

simple

Infección

múltiple

indeterminado Total

Ca cuello

uterino

78 (82,1%) 16 (16,84%) 1 (1,05%) 95

NIC 3 110 (77,4%) 30 (21,2%) 2 (1,4%) 142

NIC 2 62 (79,4%) 16 (20,5%) 6 (7,6%) 78

Total 242 (76,5%) 64 (20,3%) 9 (2,8%) 315

Patrón de infección


Tipo VPH Ca de cuello

uterino (N=78)

NIC 3 (n=110) NIC 2 (n =62)

16 56 (71,7%) 73 (66,3%) 29 (46,7%)

18 5 (6,4%) 4 (3,6%) 2 (3,2%)

31 3 (3,8%) 7 (6,3%) 8 (12,9%)

33 4 (5,1%) 3 (2,7%) 1 (1,6%)

45 1 (1,28%) 2 (1,8%) 0

58 3 (3,8%) 4 (3,6%) 3 (4,8%)

52 2 (2,56%) 5 (4,5%) 5 (8%)

51 0 2 (1,8%) 3 (4,8%)

44 1 (1,28%) 1 (0,%) 0

40 0 0 1 (1,6%)

66 1 (1,28%) 4 (3,6%) 1 (1,6%)

26 0 2 (1,8%) 0

35 1 (1,28%) 1 (0,9%) 1 (1,6%)

53 1 (1,28%) 0 1 (1,6%)

54 0 0 1 (1,6%)

Tipos de VPH en infección simple

78%



uterino (N=78)

NIC 3 (n=110) NIC 2 (n =62)

16 56 (71,7%) 73 (66,3%) 29 (46,7%)

18 5 (6,4%) 4 (3,6%) 2 (3,2%)

31 3 (3,8%) 7 (6,3%) 8 (12,9%)

33 4 (5,1%) 3 (2,7%) 1 (1,6%)

45 1 (1,28%) 2 (1,8%) 0

58 3 (3,8%) 4 (3,6%) 3 (4,8%)

52 2 (2,56%) 5 (4,5%) 5 (8%)

51 0 2 (1,8%) 3 (4,8%)

44 1 (1,28%) 1 (0,%) 0

40 0 0 1 (1,6%)

66 1 (1,28%) 4 (3,6%) 1 (1,6%)

26 0 2 (1,8%) 0

35 1 (1,28%) 1 (0,9%) 1 (1,6%)

53 1 (1,28%) 0 1 (1,6%)

54 0 0 1 (1,6%)

70%




uterino (N=78)

NIC 3 (n=110) NIC 2 (n =62)

16 56 (71,7%) 73 (66,3%) 29 (46,7%)

18 5 (6,4%) 4 (3,6%) 2 (3,2%)

31 3 (3,8%) 7 (6,3%) 8 (12,9%)

33 4 (5,1%) 3 (2,7%) 1 (1,6%)

45 1 (1,28%) 2 (1,8%) 0

58 3 (3,8%) 4 (3,6%) 3 (4,8%)

52 2 (2,56%) 5 (4,5%) 5 (8%)

51 0 2 (1,8%) 3 (4,8%)

44 1 (1,28%) 1 (0,%) 0

40 0 0 1 (1,6%)

66 1 (1,28%) 4 (3,6%) 1 (1,6%)

26 0 2 (1,8%) 0

35 1 (1,28%) 1 (0,9%) 1 (1,6%)

53 1 (1,28%) 0 1 (1,6%)

54 0 0 1 (1,6%)

50%




uterino (N=78)

NIC 3 (n=110) NIC 2 (n =62)

16 56 (71,7%) 73 (66,3%) 29 (46,7%)

18 5 (6,4%) 4 (3,6%) 2 (3,2%)

31 3 (3,8%) 7 (6,3%) 8 (12,9%)

33 4 (5,1%) 3 (2,7%) 1 (1,6%)

45 1 (1,28%) 2 (1,8%) 0

58 3 (3,8%) 4 (3,6%) 3 (4,8%)

52 2 (2,56%) 5 (4,5%) 5 (8%)

51 0 2 (1,8%) 3 (4,8%)

44 1 (1,28%) 1 (0,%) 0

40 0 0 1 (1,6%)

66 1 (1,28%) 4 (3,6%) 1 (1,6%)

26 0 2 (1,8%) 0

35 1 (1,28%) 1 (0,9%) 1 (1,6%)

53 1 (1,28%) 0 1 (1,6%)

54 0 0 1 (1,6%)

68,6% vs 46,7% (p=0,002)


VPH 16 asociado con Lesiones más severas: OR 2,4 (1,3-4,4)



uterino (N=78)

NIC 3 (n=110) NIC 2 (n =62)

16 56 (71,7%) 73 (66,3%) 29 (46,7%)

18 5 (6,4%) 4 (3,6%) 2 (3,2%)

31 3 (3,8%) 7 (6,3%) 8 (12,9%)

33 4 (5,1%) 3 (2,7%) 1 (1,6%)

45 1 (1,28%) 2 (1,8%) 0

58 3 (3,8%) 4 (3,6%) 3 (4,8%)

52 2 (2,56%) 5 (4,5%) 5 (8%)

51 0 2 (1,8%) 3 (4,8%)

44 1 (1,28%) 1 (0,%) 0

40 0 0 1 (1,6%)

66 1 (1,28%) 4 (3,6%) 1 (1,6%)

26 0 2 (1,8%) 0

35 1 (1,28%) 1 (0,9%) 1 (1,6%)

53 1 (1,28%) 0 1 (1,6%)

54 0 0 1 (1,6%)

73,4% vs 50% (p=0,0006)


VPH 16 y 18 asociados con lesiones más severas: OR: 2,7 (1,5-4,9).



uterino (N=78)

NIC 3 (n=110) NIC 2 (n =62)

16 56 (71,7%) 73 (66,3%) 29 (46,7%)

18 5 (6,4%) 4 (3,6%) 2 (3,2%)

31 3 (3,8%) 7 (6,3%) 8 (12,9%)

33 4 (5,1%) 3 (2,7%) 1 (1,6%)

45 1 (1,28%) 2 (1,8%) 0

58 3 (3,8%) 4 (3,6%) 3 (4,8%)

52 2 (2,56%) 5 (4,5%) 5 (8%)

51 0 2 (1,8%) 3 (4,8%)

44 1 (1,28%) 1 (0,%) 0

40 0 0 1 (1,6%)

66 1 (1,28%) 4 (3,6%) 1 (1,6%)

26 0 2 (1,8%) 0

35 1 (1,28%) 1 (0,9%) 1 (1,6%)

53 1 (1,28%) 0 1 (1,6%)

54 0 0 1 (1,6%)


27,4% vs 18,1% p:0,1. VPH 31,33,45,58,52 no están asociados con lesiones más severas



uterino (N=78)

NIC 3 (n=110) NIC 2 (n =62)

16 56 (71,7%) 73 (66,3%) 29 (46,7%)

18 5 (6,4%) 4 (3,6%) 2 (3,2%)

31 3 (3,8%) 7 (6,3%) 8 (12,9%)

33 4 (5,1%) 3 (2,7%) 1 (1,6%)

45 1 (1,28%) 2 (1,8%) 0

58 3 (3,8%) 4 (3,6%) 3 (4,8%)

52 2 (2,56%) 5 (4,5%) 5 (8%)

51 0 2 (1,8%) 3 (4,8%)

44 1 (1,28%) 1 (0,%) 0

40 0 0 1 (1,6%)

66 1 (1,28%) 4 (3,6%) 1 (1,6%)

26 0 2 (1,8%) 0

35 1 (1,28%) 1 (0,9%) 1 (1,6%)

53 1 (1,28%) 0 1 (1,6%)

54 0 0 1 (1,6%)

94,6% 88,8% 64,3%



PATRÓN DE INFECCIÓN

• En infección simple, la distribución de los tipos más frecuentes es similar a la muestra total.

• En las infecciones múltiples, se observó el siguiente patrón: – La distribución es similar a las infecciones simples.

– En la mayoría de los casos en las combinaciones siempre está presente un tipo de alto riesgo oncogénico.

– Se encontró un patrón de combinación que sugiere cierta tendencia a agruparse por familia.


TIPO

S

16 18 31 33 45 51 52 58 26 56 82 73 80 74 53 6 40 44 70 54 45

y

73

45

y

70

18

y

73

74

y

40

56

y

6

51

y

82

16 x 9 3 5 3 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 3 2 1 0 0 1 1 1 0 1 0

18 x 0 0 5 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0

31 X 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0

33 x 0 2 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 3 0 0 0 0 0 1 0 0

45 x 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

51 x 0 1 0 0 3 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

52 x 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

58 x 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0

26 x 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0

56 x 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0


De Sanjosé S et al. Lancet Oncology 2010

Venezuela 68%

Venezuela 11,5%

Venezuela 6%

DISTRIBUCIÓN MUNDIAL DE VPH EN CÁNCER DE CUELLO UTERINO


Sjoeborg KD. Gynecol Oncol 2010;118:29.

RELACIÓN ENTRE TIPO DE VPH Y SEVERIDAD DE LA LESIÓN

Venezuela OR: 2,4


Sólo pesquisa Sólo vacunación Pesquisa + vacunación

Muñoz N et al. Vaccine 2008;26S:L96

REDUCCIÓN DE CÁNCER DE CUELLO UTERINO CON PREVENCIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA

68%


0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

2000 2001 2002 2003 2004 2006 20082025

CA

SO

S

AÑOS

POST-VACUNACIÓN

INCIDENCIA

7.395

5.718

25%

MSDS. Registro Central de Cáncer. Venezuela 2008. Globocan 2008

IMPACTO DE LA VACUNA DE VPH

45%

70%

Vacuna de 9-14 a

Vacuna de 15-26 a

Vacuna+ pesquisa


CONCLUSIONES

• Evidente relación causal entre VPH y NIC 2, NIC3 y cáncer de cuello uterino.

• Tipos de VPH 16 y 18 son los más frecuentes en cáncer de cuello uterino .

• El tipo 16 es el más frecuente en todos los tipos de lesiones y en todos los estados.

• Los VPH 16 y 18 están relacionados con la severidad de la lesión.


CONCLUSIONES

• En las infecciones múltiples, se observó distribución de tipos similar a las simples y una tendencia predecible.

• Fortalecimiento de los programas de pesquisa, la vacunación en niñas y adolescentes, y promoción de hábitos sexuales seguros lograrán disminuir de forma importante la morbilidad y mortalidad asociada a cáncer de cuello uterino.


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