Intoxicacion Por Talio y Otros Metales Pesados

8/12/2019 Intoxicacion Por Talio y Otros Metales Pesados

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140 | Vol. 16 | No. 3 julio-septiembre 2011 |

Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio, plomo, arsnico y talio)Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011

Efectos neurotxicos de metales pesados (cadmio,

plomo, arsnico y talio)

Concepcin Nava-Ruz, Marisela Mndez-Armenta

Artculo de revisin

RESUMENRESUMENRESUMENRESUMENRESUMEN

A pesar de los esfuerzos y avances cientficos la exposicin de los humanos a metales txicos continua, estos constituyenun riesgo para la salud pblica principalmente en pases en vas de desarrollo. El plomo, cadmio y talio son metales que seencuentran en el aire y agua como contaminantes ambientales y se asocian con mltiples efectos adversos en la salud;siendo varios los rganos y sistemas que se ven afectados por los metales tales como: rin, pulmn, hgado sistemagastrointestinal y hematopoytico, pero principalmente el sistema nervioso central y perifrico. La severidad y el dao deestos metales dependen del tiempo, nivel de exposicin, susceptibilidad de la persona y adems de la ruta por la cual elmetal sea absorbido. Una variedad de mecanismos han sido atribuidos a la toxicidad de los metales pesados, pero confrecuencia estn relacionados con la generacin de radicales libres y disminucin en el funcionamiento de enzimasantioxidantes ocasionando un incremento en el estrs oxidativo celular. Esta revisin pretende establecer algunos de losposibles mecanismos celulares por medio de los cuales los metales son capaces de inducir neurotoxicidad.

Palabras clave:Palabras clave:Palabras clave:Palabras clave:Palabras clave: neurotoxicidad, metales pesados, sistema nervioso central y perifrico, txico.

Neurotoxic effects of heavy metals cadmium, lead arsenic and thalliumNeurotoxic effects of heavy metals cadmium, lead arsenic and thalliumNeurotoxic effects of heavy metals cadmium, lead arsenic and thalliumNeurotoxic effects of heavy metals cadmium, lead arsenic and thalliumNeurotoxic effects of heavy metals cadmium, lead arsenic and thallium

ABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACT

In spite of the efforts and of the scientific advances the human exposure to toxic metals continuous to occur, these mainlyconstitute a risk for the public health in developing countries. The lead, cadmium and thallium are metals are ubiquitous airand water pollutants and are associates with multiple adverse health effects. The main affected target organs by metals arekidney, lung, liver, gastrointestinal and haematological systems, but mainly the peripheral and central nervous systems. Theseverity of damage depends on the time and levels exposure, the rate of absorption, individual susceptibility and the routeby which the metal is absorbed. A variety of mechanisms have been attributed to heavy metal-induced toxicity and they haveoften been related with the generation of reactive oxygen species and depletion of antioxidant defense enzymes, producingan increase on cellular oxidative stress. This review it tries to establish some of the possible cellular mechanism by meansof which the heavy metals are able to induce neurotoxicity.

KKKKKeeeeey wy wy wy wy wororororords:ds:ds:ds:ds: neurotoxicity, heavy metals, central and peripheral nervous systems, toxic.

Arch Neurocien (Mex)Arch Neurocien (Mex)Arch Neurocien (Mex)Arch Neurocien (Mex)Arch Neurocien (Mex)Vol. 16, No. 3: 140-147; 2011

INNN, 2011

os metales son quizs las sustancias txcas, msantiguas que haya conocido el ser humano, latoxicidad de algunos de ellos, tales como plomo y

arsnico ha sido conocida desde hace muchos aos, adiferencia otros metales como al cadmio y talio cuyatoxicidad ha sido recin reconocida. La accin negativa deestos metales sobre la salud es ocasionada al menos por

Recibido: 4 abril 2011. Aceptado: 28 abril 2011.

Laboratorio Neuropatologa Experimental, Instituto Nacional deNeurologa y Neurociruga, Manuel Velasco Surez. Corres-pondencia: Dra. Marisela Mndez-Armenta. LaboratorioNeuropatologa Experimental, Instituto Nacional de Neurologa yNeurociruga. Insurgentes Sur 3877. 14269 Mxico, D.F. E-mail:[email protected]

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Concepcin Nava-Ruz, et al Arch Neurocien (Mex) INNN, 2011

dos vas, transporte medio-ambiente en el aire, agua, polvoy comida, la segunda por alterar la forma bioqumica de loselementos1. La habilidad de la vida silvestre para acumulary concentrar metales pesados tales; como, el cadmio,incrementan el riesgo de toxicidad sobre la cadenaalimenticia, siendo la dieta una de las principales vas de

exposicin a metales.Existen efectos adversos en la salud conocidos des-

de hace mucho tiempo, debido al uso de los metales, apesar de los numerosos esfuerzos por disminuir la contami-nacin ambiental, la exposicin a los mismos continua, y losniveles de emisiones continan incrementndose en algu-nos lugares del mundo en particular en ciudades en vas dedesarrollo, en pases desarrollados estas emisiones handisminuido en los ltimos 100 aos2.

Si bien las presentaciones clnicas de toxicidad demetales pueden ser variadas muchos inducen dao a travsde mecanismos similares por unin a enzimas sustitucin deotros elementos (reacciones bioqumicas). Las enferme-dades producidas por metales, reflejan con frecuenciadiferencias en absorcin, distribucin o metabolismo; no aslos diferentes mecanismos txicos, por lo que el propsitode esta revisin es integrar los resultados de diferentes es-tudios para tratar de comprender los mecanismos celularespor el que los metales ejercen su toxicidad en el sistemanervioso.

Cadmio

El cadmio es un metal que forma parte del grupo IIBde la tabla perodica, con un peso atmico de 112.41; la

forma inica del cadmio (Cd2+

) esta usualmente combina-da con formas inicas del oxgeno (xido de cadmio CdO2),

cloruro (cloruro de cadmio, CdCl2) o sulfuros (sulfato de

cadmio CdSO4); se ha estimado que 300,000 toneladas

de cadmio son liberadas al medio ambiente cada ao delas cuales 4,000 a 13,000 toneladas son derivadas de lasactividades humanas3. Las vas naturales y antropognicasde cadmio incluyen emisiones industriales; as como, la apli-cacin de fertilizantes y aguas negras en sembrados3. Engeneral, la poblacin esta expuesta al cadmio principalmen-te por dos vas: la oral a travs del agua e ingesta de comidacontaminada con cadmio (hojas de vegetales, granos, ce-reales, frutas, vsceras animales y pescado); la segunda va

es a travs de la inhalacin de partculas de cadmio durantelas actividades industriales en personas laboralmente ex-puestas, mientras que en la poblacin general, la inhalacines principalmente debida al humo de cigarro que contienecadmio; la exposicin e inhalacin del humo de cigarro enfumadores activos y pasivos es considerado altamente pe-ligroso ya que el cadmio se absorbe fcilmente por lospulmones4-7.

En humanos y otros mamferos la absorcin del

cadmio se lleva a cabo a travs de un proceso similar al dela absorcin de metales esenciales como el hierro y zinc;esta absorcin es potenciada cuando existen deficienciasde calcio y hierro en la dieta o dietas bajas en protenas, elcadmio es transportado por la sangre y distribuido inicial-mente al hgado y al rin8y tiene una vida media de 17 a

30 aos en humanos. El cadmio afecta diversos rganos ytejidos como son: rin (produciendo disfuncin renaltubular, proteinuria e insuficiencia renal crnica), corazn(produciendo arteroesclerosis artica y coronaria, incremen-to en colesterol y cidos grasos)9; huesos, testculosplacenta, y sistema nervioso central y perifrico3,10. El pul-mn es un rgano muy susceptible a la exposicin acadmio, la inhalacin crnica subaguda, puede producirbronquitis con dao progresivo alveolar, fibrosis secundariay enfisema11.

Los mecanismos moleculares de la toxicidad decadmio no son completamente conocidos hasta el momen-to; resultados obtenidos de animales en experimentacinhan mostrado que el cadmio puede interactuar con trans-portadores de membrana involucrados en la captura demetales esenciales tales como hierro y zinc en el tractogastrointestinal, logrando desplazar a estos metales ingre-sando al citoplasma celular12; esto ocurre debido a que elcadmio es capaz de mimetizar a estos cationes divalentesen el sitio de unin de uno o mas acarreadores de protenasy/o canales que transportan estos metales; ocasionandoque el Cd2+puede formar un complejo coordinado cova-lente con ciertas biomolculas que contienen grupossulfhidrilo tales como el glutatin o cisteina; asimismo unade las principales entradas del cadmio a la clula esta dada

por los canales de calcio, tomando en cuenta que Cd2+

y elcalcio tienen un radio inico similar, el metal puedeintroducirse libremente por esta va a las clulas8,10,13. Unade las protenas importantes en una intoxicacin porcadmio es la metalotioneina; esta protena de bajo pesomolecular y rica en cistenas se encuentra presente entodos los tejidos, principalmente en hgado y riones (don-de se acumula ms cadmio en el organismo), funcionaprincipalmente atrapando iones de cadmio; asimismo, seencuentra en los astrocitos en el cerebro donde su funcinadems de atrapar al cadmio es una enzima antioxidante14.La alteracin en la homeostasis del calcio intracelular llevaa la clula a una liberacin del calcio mitocondrial y retculo

endoplsmico; produciendo alteraciones en el metabolis-mo, interfiriendo con vas de sealizacin dependientes decalcio, con seales de transduccin entre las clulas, daoa las membranas, bloqueo de canales dependientes de vol-taje, regulacin gnica y bloqueo de la liberacin deneurotransmisores10,15,16. La liberacin de neurotransmi-sores tales como serotonina y norepinefrina se ve alteradoen animales en desarrollo que han sido expuestos alcadmio17,18; asimismo, se sabe que el cadmio puede modi-


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ficar el contenido de taurina y GABA en el hipotlamo, es-triado y corteza prefrontal de ratas en desarrollo19.

Uno de los mecanismos de toxicidad mas reportadopor el cadmio es el incremento de lipoperoxidacin (LPO) ygeneracin de radicales libres en cerebro y otros rganos20;estudios in vitroe in vivohan demostrado que es capaz de

incrementar la LPO por medio del aumento de radicales li-bres, adems del radical superxido, el radical hidroxilo yradicales del xido ntrico que tambin pueden ser genera-dos en diversos rganos y sistemas13. El cadmio reemplazaal hierro o cobre en diferentes protenas, por lo que estosiones al quedar libres ingresan al ciclo de Haber Weisscatalizando la reaccin de Fenton causando un incrementoen el estrs oxidativo. Estos efectos tratan de ser detenidospor mecanismos de defensa antioxdante en el cerebro yotros rganos; sin embargo, diversos reportes han mostra-do que la actividad de los sistemas antioxdantes glutatinperoxidasa (GPx), catalasa (CAT), superxido dismutasa(SOD) son disminuidas en presencia de cadmio7,13,21, por loque existe incremento significativo en la LPO en cerebro deratas en desarrollo, lo que no se presenta en adultos, mos-trando que los animales en desarrollo son ms susceptiblesa los efectos txicos del metal16,22.

La apoptosis definida como muerte celular programada,es un proceso celular activo asociado a condensacincitoplsmica y encogimiento nuclear, liberacin de citocrio-mo C de la mitocondria, activacin de caspasas, y puede serinducida por una variedad de estmulos fisiolgicos y/o txi-cos. Se ha reportado que el cadmio puede inducir apoptosisa travs de la va mitocondrial, ya que existe una disminu-cin en los niveles intracelulares de ATP en neuronas

corticales en cultivo expuestas a altas concentraciones decadmio, debido al incremento de LPO e incremento en losniveles de calcio, esto produjo un desajuste en el funciona-miento mitocondrial, provocando un cambio en el potencialde membrana de la mitocondria; al ocurrir este cambio enel potencial se produce la apertura del poro de transicinmitocondrial liberando citocromo C al citoplasma y a su vezactivando la caspasa-9 va la unin de Apaf-1, por lo tantoinduciendo a la caspasa-8 efectora llevando a la clula a unproceso de apoptosis23.

El cadmio afecta al sistema nervioso central en niosdebido principalmente a que el desarrollo de la barrerahematoenceflica todava no alcanza su madurez, es posi-

ble que el cadmio pase a travs de ella con ms facilidad24,produciendo cambios neuropatolgicos tales como: edemacerebral, picnosis, hemorragias, y necrosis en cortezaparietal, cerebelo, putamen y ncleo caudado25, datos simi-lares fueron reportados en la autopsia de un nio de 2 aosde edad que presento una elevada concentracin decadmio en el cerebro26. Sin embargo, pocos estudios sehan realizado para determinar el dao neurolgico, Tatcher,et al27reportaron en un estudio epidemiolgico hechos en

escolares, una asociacin entre los altos niveles de cadmioen el cabello y dificultad en el aprendizaje, hiperactividad ycambios conductuales; mientras que Hart, et al28encontra-ron que la exposicin ocupacional al cadmio estabaasociada con disminucin en la atencin, velocidad psico-motora, aprendizaje asociativo y memoria.

Plomo

El plomo es uno de los metales ms usados, ubicuosconocidos por los humanos, es detectable en prcticamen-te todas las fases del medio ambiente y los sistemasbiolgicos. Los niveles medio ambientales de plomo hansido incrementados al menos ms de 1,000 veces en losltimos tres siglos como resultado de la actividad humana,el gran incremento ocurri entre 1950 y 200029. El plomoes un elemento natural que se encuentra en el grupo 14 (IVA) de la tabla peridica, con un peso atmico de 207.2, esde color gris-azulado usualmente combinado con dos o maselementos para formar componentes de plomo29.

La principal va de exposicin para la poblacin ge-neral es por la ingesta de comida y aire, mientras que laexposicin ocupacional a plomo ocurre en los trabajadoresde plantas de esmaltado e industrial de refinera, manufac-tura de bateras, plsticos y pinturas. Los nios son enparticular sensibles a los efectos de este metal para los cua-les es considerado como un riesgo medio ambientalprimario2,8,30.

El plomo entra al cuerpo a travs de la absorcinintestinal por medio de la ingestin; a los pulmones ingre-sa a travs de la inhalacin y en la piel por adsorcin; el

plomo que ha ingresado al organismo es transportado pormedio del torrente sanguneo a todos los rganos y tejidos.Una vez que el plomo ha sido absorbido puede acumular-se en huesos, dientes, hgado, pulmn, rin, cerebro ybazo; asimismo, es capaz de atravesar la barrera hematoen-cfalica y placenta8,11. La vida media de plomo puede serconsiderada mas larga en nios que en adultos, el plomoen la sangre tiene una vida estimada de 35 das, mientrasque en tejidos blandos es de 40 das y en hueso de 20 a30 aos31; siendo la principal ruta de excrecin para el plo-mo absorbido el tracto urinario, usualmente con un filtradoglomerular en el rin8. Los rganos ms sensibles al daopor la toxicidad en exposiciones agudas del plomo son el

sistema nervioso central en desarrollo y maduro, sistemahematolgico y cardiovascular; mientras que en las exposicio-nes crnicas el plomo afecta los sistemas gastrointestinal,renal, neuromuscular y hematopoytico13,29. Los niveles deplomo en sangre indican una exposicin reciente, mientrasque los niveles de plomo en hueso el cual forma de un 90a 95 % de plomo concentrado en adultos y 80 a 95% deltotal en nios indican una exposicin crnica32; los nivelesde plomo en sangre debajo de los 10g/1 ha sido considerado


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aceptables33.El plomo tiene mltiples efectos hematolgicos indu-

ciendo anemia, glbulos rojos microcitcos e hipocrmicos,deficiencia de hierro e inusual incremento en el nmero dereticulocitos; la anemia resulta de dos defectos bsicos:disminucin del tiempo de vida del eritrocito y dao en la

sntesis del grupo hemo31. El plomo que tiene una altaafinidad por los grupos sulfhidrilos, puede inactivar enzimasen especial las que estn involucradas en la sntesis delgrupo hemo tal como la inhibicin de acido-aminolevulinodehidratasa (ALA-D); por medio de la competicin y despla-zamiento del calcio13.

El plomo ejerce sus efectos a travs de su unin congrupos sulfhidrilos de protenas, por competicin con el cal-cio, inhibicin de enzimas asociadas a membranas yalteracin en el metabolismo de la vitamina D; la calmodu-lina es una protena importante para la regulacinintracelular del calcio, y su funcionamiento es alterado porel plomo, inhibe la sntesis y por consecuencia la actividadde la sintasa del xido ntrico (SON) que en sus isoformas Iy III son dependientes de calcio34,35. El plomo se almacenaprincipalmente en la mitocondria produciendo daos en sumetabolismo energtico, induciendo la produccin de radi-cales libres, inhibiendo la captura del calcio mitocondrial ala vez que favorece su liberacin36; este desarreglo en laactividad de la mitocondria lleva a una apertura del poromitocondrial con subsecuente liberacin del citocromo C yposible activacin de caspasas 9 y 3 favoreciendo la pre-sencia de apoptosis13. Entre los principales mecanismos deaccin de la neurotoxicidad de plomo se encuentra el incre-mento en la peroxidacin de lpidos y una disminucin en

la actividad de las enzimas antioxidantes en animales ex-puestos a diferentes concentraciones de plomo37,38.Los efectos neurotxicos son complejos, en los lti-

mos aos se ha reportado que el plomo interfiere conreceptores acoplados a segundos mensajeros como la pro-tena cinasa C, que interfiere tambin con la liberacin deneurotransmisores tales como acetilcolina, dopamina,noradrenalina y GABA8,39,40. En animales en desarrollo el plo-mo produce una disminucin significativa en la formacinde mielina, las clulas endoteliales de la barrera hemato-enceflica que son las primeras en estar expuestas alplomo tienden a almacenar este metal y acumularlo en di-ferentes zonas del cerebro (preferentemente en corteza

parietal, hipocampo y cerebelo)37, tambin los astrocitosson daados por exposicin41y la concentracin de prote-na glial fibrilar se ve incrementada en el encfalo de ratasexpuestas a plomo42. Sin embargo, existen tres mecanis-mos de suma importancia en la neurotoxicidad del plomopor sus implicaciones en la salud pblica; el efecto que ejer-ce en la liberacin de glutamato, el segundo, la funcin delos receptores tipo N-metil-d-aspartato (NMDA) los cualesson afectados produciendo elevada excitotoxicidad; y terce-

ro, el efecto que tiene el plomo en la produccin de xidonitrico va la activacin de la sintasa del xido nitrco; estostres mecanismos son esenciales para la induccin de lapotenciacin a largo plazo en el hipocampo, lo que lleva ala formacin y consolidacin de la memoria y el aprendiza-

je, proceso que se ve afectado severa y principalmente en

nios que han sufrido exposicin a este metal34.Clnicamente los sntomas ms importantes que se

observan en la intoxicacin por plomo son: dolor de cabe-za, irritabilidad, dolor abdominal y otros relacionados con elsistema nervioso central en intoxicaciones agudas2. Mien-tras que en la intoxicacin crnica por plomo en humanoscon frecuencia desarrolla torpeza, irritabilidad, falta de aten-cin, constipacin epigstrica, vmito y convulsiones, enocasiones muerte; asimismo, una de las manifestacionesclsicas de esta intoxicacin es la neuropata perifrica ob-servada principalmente en adultos laboralmente expuestosal plomo. Por otro lado los nios expuestos a plomo queson afectados por encefalopata presentan letargo, torpeza,vmito, irritabilidad y anorexia, en casos graves la prolonga-da exposicin puede ocasionar disminucin en la funcincognitiva, memoria y aprendizaje disminuido, con un incre-mento en los desrdenes de desarrollo, en especialagresividad, psicosis confusin y dficit mental11,29,33.

Arsnico

El arsnico es el elemento 33 de la tabla peridicade los elementos con dos formas comunes de oxidacintrivalente (arsenito3+) y pentavalente (arsenato5+), el ars-nico tiene la capacidad de formar componentes orgnicos

e inorgnicos en el medio ambiente y el cuerpo humano.La va oral es la principal ruta de exposicin del arsnico, poringesta de agua o alimentos contaminados, as como tam-bin la exposicin por va inhalatoria como resultado deuna exposicin ocupacional principalmente por los agricul-tores que ocupan pesticidas13,42; la exposicin ocupacionaltambin esta dada en fbricas de electrnicos, manufactu-ra de lentes y elaboracin de pesticidas entre otros8.

La vida media del arsnico inorgnico ingerido esaproximadamente de 10 hs y del 50 al 80% es excretadoalrededor de 3 das, mientras que el arsnico metilado tieneuna vida media de 30 hs. El arsnico se absorbe en el or-ganismo, y se almacena principalmente en hgado, rin,

corazn y pulmn; mas bajas cantidades son almacenadasen msculo y tejido nervioso; este metal ha sido consideradocomo un carcingeno principalmente relacionado con cncerde pulmn, rin, vescula, y piel43,44. El arsnico se incor-pora a las uas, cabello y piel unindose a los grupossulfhidrilos de la keratina, siendo estos tomados comobiomarcadores de intoxicacin por arsnico42,32. Mucho delarsenato absorbido es reducido a arsenito en la sangre,biolgicamente el arsenito (la especie trivalente) es consi-


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derado la forma mas txica del arsnico, que sufre deuna metilacin primaria en el hgado y forma el cidomono-metil-arsnico (MMA) y di-metil-arsnico (DMA), sien-do estos metabolitos con rpidez excretados que losarsnicos inorgnicos; durante mucho tiempo se consideroa este mecanismo de biotransformacin como un mecanis-

mo de eliminacin, en la actualidad se sabe que estosmetabolitos pueden ser mas txicos que el arsnico inorg-nico45-47.

Los mecanismos de accin txica del arsnicoinvolucran un nmero protenas y enzimas conteniendo gru-pos sulfhdrilos las cuales son alteradas por el arsnico. Elarsnico entra al cerebro por mecanismos an no biendefinidos, acumulndose en los plexos coroideos; los meta-bolitos arsenito y arsenato actan por mecanismosdiferentes, el arsenato es similar en estructura al fosfatoinorgnico y compite con l en la produccin de adenosintro-fosfato (ATP), desacoplando la fosforilacin oxidativapor medio de la formacin de un ster arsenato inestableel cual se hidroliza espontneamente; el arsenato es reducido aarsenito en una reaccin llevada a cabo en el hgado46,47.Por otro lado el arsenito interacta con los grupos tioles,bloqueando directamente los grupos sulfhidrilos de prote-nas y enzimas, tambin se une a los grupos sulfhidrilos libresde las protenas de membranas induciendo una marcadadisminucin en la funcin de sealizacin intracelular48. Elsistema de neurotransmisores se ve afectado cuando se haexpuesto a arsnico, diversos reportes muestran que la ac-tividad de la acetilcolinesterasa es disminuida, en regionescerebrales tales como: cerebelo, tallo cerebral e hipotlamo49,as como la actividad de cido glutmico descarboxilasa

(GAD) en tallo cerebral, cerebelo e hipotlamo; en ncleoacumbens,corteza motora e hipocampo se ha observadoun incremento en el contenido de glutamato, por el contra-rio en homogenados de cerebros de rata se encontrarondisminuidas las concentraciones de dopamina y noerpi-nefrima42.

El arsnico es uno de los metales mas estudiadoscapaces de inducir generacin de EROs y aunque todava noes muy claro cuales son los mecanismos, diversos estudioshan reportado en trabajos experimentales un incrementoen el estrs oxidativo, en la produccin de suprxido (O

2),

perxido de hidrgeno (H2O

2), radical hidroxlo (ROO), xi-

do nitrco (NO), radicales proxidimetilarsinico (CH3)2AsOO

y radical dimetilarsinico (CH3)2As13. Asimismo, el arsnicoes capaz de inhibir la glutatin reductasa, los niveles intra-celulares de glutatin, superxido dismutasa, y glutationperoxidasa, todas enzimas antioxidantes necesarias paramantener el balance entre el estrs xidativo y sistemasantioxidantes en el cerebro50,51. Una de las principales hi-ptesis sugeridas es que debido a la acumulacin dearsnico en la mitocondria, se inhibe actividad del piruvatodeshidrogenasa, fosfatasas, succinico deshidro-genasa,

ocasionando un desacople en la fosforilacin oxdativa ge-nerando no slo EROs sino tambin especies reactivas denitrgeno (ERN), produciendo alteraciones en los niveles deproduccin del xido ntrico (NO)13,52. El incremento en lageneracin de EROs, la disminucin en los niveles deenzimas antioxidantes generan alteraciones en las vas de

sealizacin, activacin de las caspas llevando a la clulaa la apoptosis53; as como tambin procesos de reparacinde cido desoxirribonucleco (ADN) por medio de la excisinde nucletidos, produciendo cambios en los patrones demetilacin y afectando la expresin de genes45,54.

Cuando ocurre una intoxicacin aguda por arsnicolos primeros sntomas son: vmito profuso, diarrea, clicos,salivacin excesiva, fiebre, alteraciones en el sistemacardiovascular y sistema nervioso central pudiendo llegara causar la muerte43. Por otro lado cuando se tiene una in-toxicacin crnica los sntomas incluyen cambios en la pielcon hiperqueratosis, formacin de verrugas y granos en laspalmas y plantas de los pies, con grandes reas de hiper-pigmentacin intercalados entre pequeas reas dehipopigmentacin en la cara, cuello y espalda11,43. Los pri-meros reportes de dao neurolgico por intoxicacin conarsnico mostraron neuropata perifrica simtrica con en-tumecimiento y parestesia de extremidades distales, siendolas piernas mas afectadas que los brazos, la neuropatapuede ser progresiva y con efectos dosis dependientes;mientras que los reportes histopatolgicos de biopsiasmostraron que la axonopata y desmielinizacin son losprincipales cambios en nervios perifricos55; la neuropataperifrica con prdida sensitivo-motora de tipo axonal elcual forma parte de las caractersticas de personas con

el sndrome de Guilln-Barr tambin ha sido reportadapara personas expuestas a altas concentraciones de ars-nico56. Por otro lado, se ha reportado en pacientes conexposicin ocupacional crnica a arsnico, presencia deencefalopata con alteraciones en la funcin neurolgicassuperiores tales como aprendizaje, concentracin y memo-ria reciente57,58resultados similares tambin han sidoobservados en animales de laboratorio59.

Talio

El talio es uno de los metales ms txicos, tiene unpeso molecular de 204, esta clasificado en el grupo IIIA de

la tabla peridica y la exposicin medioambiental ocurre enforma de emisiones de fbricas de cemento, plantas carbo-neras y esmaltadoras60. El talio es usado para catalizarciertas aleaciones de metales, en la manufactura de com-ponentes electrnicos, colorantes, lentes para la ptica,

joyera y superconductores; su uso como rodenticida y pes-ticida ha sido restringido en muchos pases como EstadosUnidos de Norteamrica, pero an es utilizado en pases envas de desarrollo8,60,61. Histricamente el talio fue usado


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como tratamiento en enfermedades como la sfilis y tuber-culosis; pero en la actualidad se utilizan radiosistopos deltalio en estudios de imgenes del miocardio62,63. El talioes absorbido a travs de la piel y tracto gastrointestinal, des-pus de la exposicin inicial grandes cantidades sonexcretadas por la orina durante las 24 hs, despus de este

periodo la excrecin se vuelve mas lenta y las heces se con-vierten en otro medio de excrecin; la vida media del talioen el organismos ha sido reportada en un rango de 1 a 30das y puede ser dosis dependiente63. Existen numerososreportes en donde se observa que intoxicaciones agudascon talio producen parlisis, psicosis y alopecia64-66.

Los mecanismos bioqumicos precisos que delineanlas manifestaciones por taliotoxicosis no ha sido completa-mente elucidados; sin embargo, se sabe que los efectostxicos del talio son debidos principalmente a la substitu-cin del talio por el potasio en procesos dependientes depotasio, en la bomba Na+/K+-ATPasa se produce una inhi-bicin en la actividad de esta61. La forma trivalente pero nola monovalente del talio presenta alta afinidad paraligandos que contienen grupos sulfhidrilos, el talio interfierecon la respiracin celular por unin a los grupos sulfhidrilosde las enzimas mitocondriales tales como: piruvato des-hidrogenasa y succinato deshidrogenasa siendo en parteresponsable del incremento en la permeabilidad de lamitocondria llevando a la clula a presentar edema yvacuolizacin mitocondrial con subsecuente desacopla-miento de la fosforilacin oxidativa; asimismo la unin deltalio con enzimas que contienen el grupo sulfhdrilo en mo-lculas ricas en cisteina-keratina incrementa su solubilidady diminuyen su resistencia manifestndose clnicamente en

anormalidades de piel, pelo (alopecia) y uas11,67

. El taliotambin es capaz de alterar los niveles de calcio intracelularpor mecanismos como desacoplamiento de fosforilacionxidativa afectando la liberacin de neurotransmisores enel sistema nervioso central66.

Por otro lado, se ha discutido el papel del talio en lageneracin de EROs en diferentes tejidos expuestos al me-tal67,68, como ya se menciono el talio desacopla lafosforilacin xidativa induciendo la prdida del potencialde membrana de la mitocondria, liberando citocromo C,activando caspazas-9 -3 y originando apoptosis67,69,70. Eltalio (como otros metales) incrementa la LPO en regionescerebrales, disminuye los niveles de glutation y la actividad

de la SOD , glutatin en ratas expuestas a bajas dosis detalio68,71, Asimismo, induce alteraciones en los aminocidos(glutamato, aspartato) y neurotransmisores (glutamato,dopamina, serotonina) en el cerebro de ratas expuestasde manera crnica o subaguda; las concentraciones denorepinefrina y 5-hidroxitriptamina tambin han sido encon-trados disminuidos, esta interaccin del talio con el sistemacentral de neurotransmisores puede en parte explicar el ori-gen de las manifestaciones extrapiramidales61,72.

El talio produce una de las ms complejas y seriasintoxicaciones conocidas en humanos involucrando adiferentes rganos y tejidos, la imagen clnica de una intoxi-cacin por talio depende del tiempo, el nivel de exposicin,rango de absorcin, en particular la susceptibilidad indivi-dual. Una exposicin aguda de talio puede afectar alsistema nervioso central y perifrico, mientras que una ex-posicin crnica resulta en la afectacin de cerebro, mdulaespinal y nervios perifricos62,63. Las principales manifesta-ciones clnicas de una intoxicacin aguda por talio consistenen caractersticas dermatolgicas como la alopecia,hiperqueratosis y presencia las lneas de Mee en la uas64,73.Los sntomas neurolgicos incluyen disestesia, dolorneuroptico, debilitamiento de msculo, parlisis de nervioscraneales, temblor, convulsin coma y muerte73-76. El trminoencefalopata implica una variedad de condiciones, talescomo prdida del manejo de la persona y dao en la me-moria disminuyendo la capacidad intelectual con

irreversible demencia73, alucinaciones65,77. La neuropataperifrica es tpicamente causada por intoxicacin con talioincluyendo fibras nerviosas motoras afectadas65. Estudiosneuropatolgicos han mostrado edema y engrosamientovascular de los hemisferios cerebrales, cambios cromato-lticos en la corteza motora,globus palidussubstancia negray ncleos de tallo cerebral11,77.

CONCLUSINCONCLUSINCONCLUSINCONCLUSINCONCLUSIN

En resumen, puesto que los humanos, son expues-tos a metales txicos en lugares de trabajo y contaminacinmedioambiental, es importante entender como los metalesafectan los procesos celulares esenciales. En la presenterevisin, nosotros hacemos un resumen de los resultadosms importantes reportados de cmo los metales pesa-dos pueden causar dao neuronal y cuales son los principalesmecanismos que involucran para producir este dao; elestrs xidativo, la interferencia con calcio y unin a prote-nas por medio de los grupos sulfhdrilos son los principalesprocesos por los que los metales interfieren con los proce-sos celulares, llevando a las clulas procesos de muertecelular (necrosis o apoptosis) en el sistema nervioso centraly perifrico.

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Intoxicacion Por Talio y Otros Metales Pesados

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