LIPIDOS

Grasas: generalidades

Compuestos orgánicos poco solubles en agua y muy solubles ensolventes orgánicos.

En el organismo son combustible, medio de almacenamiento, detransporte calórico y componentes estructurales de lasmembranas

El trastorno más frecuente ligado a los lípidos es la obesidad,pero también se alteran en otras enfermedades metabólicascomo la diabetes. Hay otras enfermedades menos frecuentescomo las esfingolipidosis que afectan su metabolismo

Otras sustancias grasas, son las vitaminas, colesterol, ácidosbiliares, hormonas, prostaglandinas etc.

Ácidos grasos

Compuestos formados por una estructura R-COOH donde Res una cadena alquílica de átomos de carbono e hidrógeno.

El grupo carboxilo tiene un pK 4,8 por lo que al pH del suerotodos los ácidos grasos están ionizados.

La cadena puede ser saturada -sin dobles enlaces- einsaturada -con algunos dobles enlaces-. Hay ser mono ypoliinsaturados.

La insaturación genera isómeros cis y trans. Si las cadenasdel ácido están en el mismo sentido la forma es cis. En lanaturaleza casi todos los ácidos son cis.

Ácidos grasos importantes

Nombre

descriptivo Nombre sistémico Carbonos Dobles enlacesPos.dob.enlaces Clase

Acético 2 0

Láurico dodecanoico 12 0

Mirístico tetradecanoico 14 0

Palmítico hexadecanoico 16 0

Palmitoleico hexadecenoico 16 1 9 w7

Esteárico octadecanoico 18 0

Oleico octadecenoico 18 1 9 w9

Linoleico octadecadienoico 18 2 9,12 w6

Linolénico octadecatrienoico 18 3 9,12,15 w3

y-homolinolénico Eicosatrienoico 20 3 8,11,14 w6

Araquidónico Eicosatetraenoico 20 4 5,8,11,14 w6

EPA Eicosapentaenoico 20 5 5,8,11,14,17 w3

DHA Docosahexaenoico 22 6 4,7,10,13,16,19 w3

Triglicéridos

Los triacil gliceroles son la forma de almacenamientode los ácidos grasos.

Son los ésteres del glicerol con tres ácidos grasos.Generalmente son mixtos, con diferentes ácidosgrasos.

Nomenclatura: si son iguales triestearina otripalmitina, sin son diferentes estearil palmitiloleína.

12RCOOCH

32RCOOCH

CHOCOR2

Fosfolípidos

Existen los siguientes grupos:

Fosfatidil colina

Fosfatidil etanolamina

Fosfatidil inositol

Fosfatidil serina

Lisofosfolípidos

Plasmalógenos

Esfingomielinas

12RCOOCH

OPOCH2

CHOCOR2 O

O

colina

etanolamina

serina

inositol

OCHCHCHOHCHCHCHCH 2)2(312

NH

C=O

R

fosfocolina

glucosa

galactosa

oligosacáridos

Importancia de los Fosfolípidos

Ac.fosfatídico: precursor de fosfatidil glicerol yéste de la cardiolipina, principal lípido de lasmitocondrias

Lecitinas: fosfatidil colina, etanolamina o serina,más abundantes en las membranas celulares, sondepósito de colina para neurotrasmisores.Dipalmitil lecitina es el surfactante de lassuperficies pulmonares. Sindrome insuficienciarespiratoria

Fosfatidil inositol: precursor de segundosmensajeros hormonales.

Plasmalógenos: cubren el 10% de los fosfolípidosdel encéfalo y del músculo.

Esfingomielinas : abundantes en tejido nervioso,derivado de la esfingosina .

Esteroides

Los esteroides tienen un núcleo fenantreno de tres anillosunidos a un ciclopentano

Además como derivados del colesterol se encuentra losácidos biliares, hormonas suprarrenales, hormonassexuales, vitaminas D, glucósidos cardiacos etc.

Por su asimetría existen estereoisómeros de conformacióntipo silla o tipo bote. El primero es más estable.

Esteroles comunes

El colesterol está ampliamente distribuido por elorganismo, especialmente en el tejido nervioso. Seencuentra a menudo en forma de esteres de colesterol.

El ergosterol existe en vegetales y levaduras y esprecursor de la vitamina D. Cuando se irradia con luz UVse rompe el anillo B y adquiere las propiedadesantirraquíticas.

Las sales biliares permiten la absorción de otras grasaspor su carácter anfipático.

Las hormonas esteroideas son responsables de lafunción sexual y los carácteres sexuales secundario.También del control metabólico de carbohidratos y grasas.

Ácidos grasos esenciales

En 1928 Evans y Burr notaron que ratas alimentadas sin grasapero con vitamina A y D presentaban reducción de la velocidadde crecimiento y deficiencia reproductiva. Trabajos posterioresdemostraron que se curaba el fenómeno con ácidos linoleico

linolénico( y araquidónico

Las membranas celulares tienen hasta 15% de araquidónico.

El docosahexaenoico (DHA)( que se sintetiza a partir dellinolénico o se ingiere en el aceite de pescado es rico en la retina(rodopsina), corteza cerebral, testículos, y esperma.

Estos ácidos grasos se consideran precursores de lasprostaglandinas, tromboxanos, leucotriones, considerados comosegundos mensajeros.

Digestión de grasas

La mayor parte (+90) de las grasas o lípidos de la dieta está constituida por triglicéridos.

Hay una pequeña cantidad de fosfoglicéridos, ésteres de colesterol, colesterol y vitaminas liposolubles.

Por ser insolubles en agua, tienen todas que ser emulsionadas para se digeridas por las enzimas hidrolíticas.

El proceso se centra en la actividad de la:

Lipasa salivar y pancreática

Colesterol esterasa

Fosfolipasa

Es fundamental la presencia de sales biliares

Enzimas digestivas (1)

Lipasa salivar: secretada por la superficie dorsal de la

lengua. Acción corta por la inactividad que genera el pHácido del estómago.

Lipasa gástrica : actúa a nivel del estómago si el pH

ácido se inactiva parcialmente por las proteínas dietéticas.Su pH óptimo es de 3 a 6. Genera como producto ácidosgrasos libres y 1,2 diacilgliceroles.

Lipasa pancreática: actúa en la interfase agua > grasa

de la emulsión. Es específica para atacar los ácidos 1 y 3 .Requiere de una isomerasa para producir glicerol.

Enzimas digestivas (2)

Fosfolipasa A2: es secretada en forma inactiva y se activa

por acción de hidrólisis tríptica. Hidroliza el ácido graso en posición 2 y genera lisofosfolípidos que se absorben por su propiedad anfipática ayudando a absorber otras grasas.

Ester de colesterol hidrolasa: separa los ácidos grasos

del colesterol.

Colipasa: facilita la unión entre lipasa y la interfase sal biliar:

glicerol-agua.

Digestión grasa. Sales biliares + Lipasa

Bilis

Es secretada por el hígado y concentrada en la vesícula biliar.

El 97 % de la bilis es hepática .

El 86 % de la vesícula es agua.

Dentro de sus sólidos los más importantes son los ácidos biliares que constituyen el 1,93 % de la bilis hepática y el 14,08 % de la vesicular.

Ayuda a neutralizar la acidez del estómago.

Genera la formación de la micela con los monoglicéridos lisofosfolípidos, ácidos grasos y colesterol

El ácido biliar y la micela

Colesterol

FosfolípidosSal

Biliar

Liso

fosfolípidos

Monoglicér

ido

Ácido cólicoEstereoquímica del ácido

cólico.

Estructura de los ácidos biliares

Absorción intestinal y destino de las grasas...

El 72% de los TG se absorbe como monoglicéridos 2.

Un 6% como monoglicéridos 1, luego de la acción de la isomerasa.

El 22% lo hace como glicerol y ácidos grasos.

En el interior celular vía la acil CoA sintetasa, con ATP y CoA se forma acil CoA y se regeneran los triglicéridos.

Los TG forman el quilomicrón junto con a algo de colesterol y de fosfolipidos.

Absorción grasa

Lipoproteínas: generalidades

El transporte de los lípidos del intestino al hígado, de éste a los tejidos y de éstos nuevamente al hígado, lo lleva a cabo las lipoproteínas, macromoléculas complejas formadas por grasa y proteínas.

Las lipoproteínas garantizan la solubilidad de las grasas hidrofóbicas en un medio acuoso.

Las lipoproteínas contienen: triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y proteínas.

Existen cuatro tipos fundamentales de lipoproteína. De acuerdo a la electroforesis : quilomicrones, beta, pre beta y alfa lipoproteínas.

En función de la separación por ultra centrifugación : quilomicrones, LDL (de baja densidad), VLDL (de muy baja densidad) y HDL (de alta densidad).

Lipoproteínas: constitución

Los polos hidrofílicos delos fosfolípidos y delcolesterol interaccionancon el medio acuosocircundante.

El núcleo formado porésteres de colesterol ytriglicéridos se agrega enforma de gotas de aceite.

quilomicrónVLDLLDLHDL

densidad

Funciones de las lipoproteínas

Sistema de transporte Sistema de secre- Sistema de transporte de los lípidos dietéticos ción de triglicéridos reverso de colesterol

LIPIDOSEXÓGENOS

LIPIDOSENDÓGENOS

INTESTINO HIGADO

HIGADOTEJIDOS

EXTRA HEPÁTICOSTEJIDOS

EXTRA HEPÁTICOS

TEJIDOSEXTRA HEPÁTICOS

Quilo micronesT ½ = 30min

vldlT ½ =3-4h

ldlT ½ = 3-4d

hdlT ½ = 4-5d

RIESGO POR DISLIPIDEMIA

LDL TGHDL

BETA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

CUERPOS CETÓNICOS

Generalidades

Los ácidos grasos son fuente importante de energíapara tejidos como corazón, músculo esquelético, riñóne hígado.

El proceso ocurre en la mitocondria.

Al igual que los carbohidratos que deben serfosforilados para su metabolismo, en la oxidación delos ácidos grasos estos deben unirse a la coenzima Apara formar Acil CoA

Las grasas proveen 9 Cal/g al degradarse por la betaoxidación y el ciclo de Krebs, mientras que loscarbohidratos producen 4 Cal/g por la glicólisis y elciclo de Krebs.

Etapas del proceso de aprovechamiento de los ácidos grasos

El aprovechamiento energético de los ácidos grasos pasa por:

1. movilización de los ácidos grasos desde los tejidos de

reserva

2. activación de ácidos grasos : acil CoA

3. ingreso de los Acil CoA al interior mitocondrial

4. Beta oxidación

5. aprovechamiento energético

1a etapa: movilización de los ácidos grasos

El proceso es iniciado por una lipasa sensible a las hormonasque remueve el primer ácido graso del C 1 o del carbono 3. Otras lipasas se encargan de hidrolizar tanto al di como al monoglicérido.

La lipasa sensible a las hormonas es activada por el AMPc dependiente del glucagon o de la adrenalina.

Glucagon

ATP AMPc

Proteínkinasa (inac) Proteínkinasa(act)

Lipasa (activa) Lipasa (inactiva)

Fosfatasa

TG

DG

AG

2da etapa : activación del ácido graso

Los ácidos grasos son movilizados mediante su unión con laalbúmina, Cerebro, eritrocitos y médula adrenal no usan los ácidosgrasos para fines energéticos.

El ácido graso difunde a través de la membrana celular y es captadopor una proteína captadora de ácido graso o FABP ( FattyAcid Binding Protein).

Luego el ácido graso deberá ser activado por la tiokinasa enpresencia de ATP y CoA, formando Acil CoA

CH3-CH2-(CH2)12-CH2-COOH

CoA ATP

Tiokinasa

o Acil CoA

sintetasa

CH3-CH2-(CH2)12-CH2-CO~S-CoA

Ácido palmítico Palmitil CoA

3a. Etapa: ingreso del acil CoA a la mitocondria

Los Acil CoA no pueden atravesar la membrana interna mitocondrial. Para hacerlo deben ser auxiliados con dos enzimas CAT-1 y CAT-2 Carnitina Acil Transferasas, carnitina y un transportador de ella.

Acil CoA y carnitina, se unen en el espacio intermembranoso donde la enzima CAT-1, realiza la transferencia formándose acil carnitina. Compuesto que atraviesa la membrana interna mediante el transportador, y una 2da. enzima, la CAT-2 en la matriz mitocondrial libera el acil CoA y a la carnitina que abandona la matriz mitocondrial.

Carnitina y enzimas CAT-1 y CAT-2

Mitocondria:

Memb.externa

Mitocondria:

Memb.interna

Matriz

mitocondrial

Acido graso Acil CoA CoA

Acil CoASintetasa

CAT1

carnitina acilcarnitina

translocasa

CAT2

CoAAcilCoAB oxidación

4ta etapa: Beta oxidación I

1er. paso: elimina-ción de dos H de los C alfa y beta. La coenzima contiene FAD que trasmite los electrones a la cadena respiratoria

2do. Paso: ingresa una molécula de agua que satura el doble enlace.

SCoACOCHCHCHCHn 2223

)(

Acil CoAFAD

FADH2

Acil CoAdeshidrogenasa

SCoACOCHCHCHCHn

)(23

Enoil CoA

H2O

SCoACOCHCHOHCHCHn 223

)(

3 hidroxiacil CoA

Enoil CoAHidratasa

5ta etapa: Beta oxidación II

El hidroxiacil es oxidado por una deshidrogenasa que tiene como coenzima NAD formándose un compuesto cetónico.

Finalmente una tiolasa rompe la unidad en la unión 2,3 produciendo suficiente energía para unir una coenzima A más.

SCoACOCHCHOHCHCHn 223

)(

3 hidroxiacil CoA

NAD

NADH+H+

Hidroxiacil CoADehidrogenasa

SCoACOCHCOCHCHn 223

)(

CoA

Cetoacil CoA

Cetoacil CoA

tiolasa

SCoACOCHCHn

)(23 + SCoACOCH

3

Acil CoA (2C menos) Acetil CoA

3. Degradación oxidativa de los ácidos grasos

(β-oxidación)

• Una vez en la matriz mitocondrial, las

moléculas de acil-CoA son

degradadas mediante una secuencia

repetitiva de cuatro reacciones :

• 1.Oxidación por FAD.

• 2.Hidratación

• 3.Oxidación por NAD+

• 4.Tiolisis por CoA

• Como resultado de estas reacciones,

la cadena del ácido graso se recorta

en dos carbonos y se genera FADH2,

NADH y Acetil-CoA. Esta serie de

reacciones se conoce como β-

oxidación (hélice de

Lynnen) porque la oxidación tiene

lugar en el carbono β.

Hélice de Lynnen.

En el caso del acido miristico (14 carbonos)

• Primero debe activarse a miristil CoA. Eso requiere de 1 molecula de ATP, pero como esta es hidrolizada a AMP + 2 (P), energeticamente se considera que se necesitan 2 ATP.

• Luego entra en la beta oxidacion:

• 1ra vuelta:

• Produce un acil CoA de 12 carbonos y un acetil CoA + NADH.H+ + FADH2

• 2da. Vuelta:

• Produce un acil CoA de 10 carbonos y un acetil CoA + NAD H.H+ + FADH2

• 3ra vuelta

• Produce un acil CoA de 8 carbonos y un acetil CoA + NAD H.H+ + FADH2

•

• 4ta vuelta

• Produce un acil CoA de 6 carbonos y un acetil CoA + NAD H.H+ + FADH2

• 5ta vuelta

• Produce un acil CoA de 4 carbonos y un acetil CoA + NAD H.H+ + FADH2

• 6ta vuelta

• Produce un acil CoA de 2 carbonos y un acetil CoA + NAD H.H+ + FADH2

• Pero el acil CoA de 2 carbonos es un Acetil CoA, asi que no hacen falta mas vueltas!

Que tenemos al final?

• 7 acetil CoAY 6 NADH.H+ y 6 FADH2

• Ahora multiplicamos el numero de NADH.H y de FADH2 por el numero de ATP que cada uno rinde.

• Siguiendo nuestra convencion de que cada NADH.H+ rinde 3 ATP en la cadena respiratoria y cada FADH2 rinde 2 ATP, entonces tenemos:

• 6 x 3 =18 ATP

• 6 x 2 =12 ATP

• Total 30 ATP

PERO RECUERDA QUE SE GASTARON 2 ATP EN LA ACTIVACION INICIAL!

• 30-2 = 28 ATP

• Ese es el rendimiento energetico de la Beta-oxidacion del acido miristico (14 Carbonos)

• Y recuerda que tambien se produjeron 7 acetil CoA que cuando sean oxidadas hasta CO2 y agua tambien produciran ATP.

• Pero si la pregunta fuera:

• Cuantos ATP se obtienen en la oxidacion total(hasta CO2 y agua) de un acido graso de 14 carbonos?

• La respuesta sería entonces:

• De la beta oxidacion 28 ATP

• Del Ciclo de Krebs 7 acetil CoA x 12 ATP/acetil CoA = 84 ATP

• Total: 112 ATP

Control de la Beta oxidación

El malonil CoA inhibe a la CAT-1 Carnitina acil transferasa 1 impidiendo el ingreso del ác. graso a la mitocondria y por tanto la B-oxidación.

Luego, los ácidos grasos producidos durante la síntesis no pueden ser metabolizados en la misma célula.

La deficiencia congénita de CAT en el músculo, lo incapacita para usar grasas como combustible.

Glucagon e insulina afectan la síntesis de ác. Grasos.

Sangr AGL VLDL

AGL

Acil CoA

CAT

Acetil

CoA

Beta oxidación

Acetil CoA

Malonil CoA

Acido graso

Acetil CoA

carboxilasa

-

-

glucagon

insulina+

Síntesis de cuerpos cetónicos

Ocurre en 1er. lugar en el hígado y segundo, en el riñón.

La 1a. enzima es la B-cetotiolasasemejante a la de la Beta oxidación, y forma acetoacetilCoA.

La 2da. enzima es la HMG CoAhidroximetil glutaril sintetasa que añade un acetil CoA más, forman do B-hidroximetil glutaril CoA.

Una liasa rompe esa última formando acetoacético.

La transfomación de acetoacéticoen hidroxibutírico lo realiza una deshidrogenasa.

También puede formar acetonapor decarboxilación.

CoASCoACOCHCOCH

SCoACOCH

23

32

B cetotiolasa

HMG CoA sintetasaCH3-CO-SCoA

H2O

CoASCoACOCHCOHCHHOOC22

CH3

HMG CoA liasa

SCoACOCHCHCOCHHOOC332

Hidroxibutíricodeshidrogenasa

NADH+H+

32CHCHOHCHHOOC

Aprovechamiento de los cuerpos cetónicos

Acetil CoA + Acetil CoA

Tiolasa

Ciclo de Krebs

Acetoacetato + succinil CoA

Acetoacetato succinil

CoA transferasa

Acetoacetil Coa + succinato

Los cuerpos cetonicos se metabolizan en tejidos extrahepaticos,(cerebro)

Regulación de la síntesis de cuerpos cetónicos

Existen procesosalternativos para el acetilCoA intra como extramitocondrial.,dependiendo de las necesidades delas células

El proceso intramitocondrial conduce aformar cuerposcetónicos y el extramitocondrial colesterol oácidos grasos .

B-hidroxibutírico

Acetoacético

HMG CoA

Acetoacetil CoA

Acetil CoA

GlucosaAc.grasosAminoácidos

Krebs

Acetoacetil CoA

HMG CoA

Colesterol

Malonil CoA

Acidos Grasos

Clase 6

SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

I N S A T U R A C I Ó NA L A R G A M I E N T O D E C A D E N A S

Biosíntesis de ácidos grasos

Al igual que el proceso gluconeogénesis es en cierta forma inverso a la glicolisis, el de la síntesis de ácidos grasos es relativamente inverso a la Beta oxidación de los mismos.

La síntesis de los ácidos grasos es citosólica y la beta oxidación es mitocondrial.

El sistema de alargamiento de la cadena del ácido graso se produce en el retículo endoplasmático.

De todos los tejidos, hígado y tejido adiposo son los más im-portantes en la síntesis de ácidos grasos, aunque también ocurre en riñón, glándula mamaria, pulmón y encéfalo.

Síntesis de ácidos grasos : esquema general

El proceso consiste en el alargamiento de una cadena

hidrocarbonada , mediante grupos malonil CoA que seunen al acetil CoA a través del grupo carboxilo de este último.

El proceso requiere de una molécula de ATP por unión, dosmoléculas de NADPH y agua.

Así, para el ácido palmítico o hexadecanoico de 16 carbonos, lareacción completa es la siguiente:

NADPPiADPCoApalmíticoácido

OHHNADPHATPAcetilCoA

14778.

1414782

Etapas del proceso...

Acumulación de sustratos en el compartimiento adecuado.

Síntesis de ácido palmítico en el citosol.

Elongación o insaturación del palmítico para formar otro ácido graso, en el retículo endoplasmático

1a. etapa : sustratos

Se require acetil CoA, malonil CoA, y NADPH. Los dos carbonos iniciales son del acetil CoA y permanecen como los carbonos omega del ácido graso.

Los restantes carbonos provienen del malonil CoA, por lo que otros acetil CoA deben transformarse constantemente en malonil para participar de la síntesis.

La vía es reductiva por lo que necesita presencia de NADPH en el medio.

El acetil CoA es intramitocondrial y no puede escapar al citosol donde se encuentra la síntesis de ácidos grasos. Para lograrlo debe transformarse en ác. cítrico y luego liberar acetil CoA en la lanzadera del citrato.

Lanzadera de citrato......

mitocondriaglucosa

piruvato piruvato

acetil CoA

oxal acetato

citrato citrato

acetil CoAOAA

malato

piruvato

ácido

graso

citrato

liasa

De dónde proviene el NADPH ?

El NADPH proviene de la vía de las pentosas o de la transformación en el citosol de OAA oxalacetato en piruvato, para su ingreso a la mitocondria.

2

.COpiruvatomalatoooxalacetat

málicaenzimamalatoDH

NADH NAD NADP NADPH

Y el malonil CoA...?

El malonil CoA proviene de la carboxilación del acetil CoA, reacción catalizada por acetil CoA carboxilasa.

Requiere biotina, bicarbonato y ATP como sustratos. Algo de energía del ATP persiste en la unión C~C y sirve para alargamiento posible de la cadena

PiADPSCoACOCHOOC

ATPHCOSCoACOCHacarboxilasacetilCoA

~~

~

2

.

33

Malonil CoA

biotina

2da. etapa: síntesis del ácido palmítico

La síntesis del ácido graso la lleva a cabo la sintetasa del ácido graso, complejo multi enzimático.

Cada nueva adición de dos carbonos requiere de un malonil CoA y libera una molécula de CO2. La ruptura del enlace C~C proporciona la energía necesaria para unir los dos carbonos.

OHCoANADPCOpalmíticoácido

HNADPHCoAmalonilCoAacetilsoacdeletasas

22

gra...int

68147.

714~7~

Síntesis inicial...

El proceso lo realiza el complejo multienzimático sintetasa que contiene 7 enzimas y necesita el auxilio de un transportador proteíco ACP (acyl carrier protein).

Al final del 1er. ciclo la ACP transfiere el ác. graso a la enzima condensante.

El paso inicial es la sustitución de la coenzima A del acetilo y del malonil por la enzima condensante (ENZ) y la proteína transportadora (ACP).

Etapas del proceso...

CH3-CO~S- HOOC-CH2-~S-CNZ ACP

HS- CNZ CO2

CH3-CO-CH2-CO-S-ACP

Acetil CoA Malonil CoA

Acetoacetil ACP

NADPH+H

CH3-CHOH-CH2-CO-S-ACP

Bhidroxibutiril ACP

H2O

CH3-CH=CH-CO-S-ACP

Crotonil ACP NADPH+H

CH3-CH2-CH2-CO-S-ACP

Butiril ACP

ACP

CNZ

Secuencias de elongación

Acetil CoA+ malonil CoA = butírico (4) Butírico + malonil CoA= caproico (6) Caproico + malonil CoA = caprílico (8) Caprílico + malonil CoA = cáprico (10) Cáprico + malonil CoA = láurico (12) Láurico + malonil CoA = mirístico (14) Mirístico + malonil CoA= palmítico(16)

El palmítico puede formar palmitoil CoA.

3a.etapa : modificación del palmítico

Elongación: dos sistemas existen en el humano: mitocondrial y

microsomal

Mitocondrial. Usa acetil CoA y tanto NADH como NADPH para la unión de 2C.

Microsomal. Usa malonil CoA y NADPH para unión de 2C.

Insaturación: la producen enzimas microsomales llamadas

desaturasas.

La inserción de un doble enlace requiere oxígeno, NADPH, y tres tipos de sub unidad en la enzima.

Tiene dos etapas, ingreso de hidroxilo y eliminación de agua con formación del doble enlace.

Regulación de la síntesis.

Regulación alostérica. La acetil CoA carboxilasa es estimulada en presencia de citrato e inhibida en presencia de palmitoil CoA

Regulación covalente. La misma acetil CoA carbohilasa es activada por la insulina a través de la carboxilasa fosfatasa.

Acetil CoA carboxilasa

inactiva

Acetil CoA carboxilasa

activa

Citrato (+)

Palmitoil CoA(-)

Acet.carbox.activa Acet.carbox.inactiva

P

kinasa

fosfatasa

AMCc-glucagon

insulina

Recambio de TG en el tejido adiposo

Los TG del tejido adiposo se recambian continuamente por un proceso dinámico.

VLDL AG

Glu

Insulina(+)

GlicerolP

Acil CoATG

Lipasa

act.Glicerol+AG

Lipasa inact.Glucagon

Adrenalina

ACTH (+)

AMPc

insulina

Síntesis de triglicéridos...Glicer

ol Gliceroquinasa

ATP

Glicerol 3P Dihidroxiacetona P Glicólisis

Glicerol P DH

NADH+H

GlicerolP acil

transferasa

Acil CoA

(saturado)

Ácido graso +

ATP+CoASintetasa

1, Acil glicerol fosfato1, acil glicerol P acil

transferasa

Acil CoA (insat)

1,2 Diacil glicerol fosfatofosfohidrolasa

Pi

1,2 Diacil glicerolDiacil glicerol acil transferasa +Acil CoA

Triacil

Glicerol

Fosfolípidos

Síntesis de triglicéridos y fosfolípidos…

OHCH

OHHC

OHHC

2

2

!

!

glicero quinasa

POCH

OHHC

OHHC

2

2

!

!

POCH

OC

OHHC

2

2

!

!

NADH+H

glicerol fosf.

deshidrogenasa

POCH

ROHC

ROHC

2

2

12

!

!Diacilglicerol P

(Fosfatidato)

glicerol P acil transferasa2R-SCoA

OHCH

ROHC

ROHC

2

2

12

!

!

H2Ohidrolasa

32

2

12

!

!

ROCH

ROHC

ROHC

acil transferasa

Cardiolipina

Fosfatidil inositol

El colesterol

Posee como estructura química central al ciclo pentanofenantreno.

Es un lípido anfipático. Es esencial en membranas y en la superficie de las

lipoproteínas. Participa de la síntesis de ácidos biliares, vitamina D y

hormonas esteroides. Un poco más de la mitad ( 700 mg/día) del colesterol,

se sintetiza en el organismo y el resto es proporcionadopor los alimentos.

El hígado sintetiza 10% del total de colestrol, losintestinos otro 10% y el resto prácticamente todos lostejidos que son capaces de sintetizarlo.

Colesterol: síntesis

La biosíntesis de colesterol se divide en cinco etapas:

Formación de isoprenoides por pérdida de CO2Síntesis de mevalonato

Condensación de seis isoprenoides para formar escualeno

Cierre del escualeno para formar lanosterol Pérdida de grupos metilo y formación de colesterol

Síntesis de Colesterol

Dos moléculas de Acetil CoA por acción de la tiolasa generan Acetoacetil CoA

Esa última en presencia de una tercera molécula de Acetil CoA, por una sintetasa produce B hidroxi metil glutaril CoA

CoASCOCH ~3

2 tiola

sa O

CoASCOCHC

HC

~2

"

3!

CoASCOCH ~3

O

CoASCOCHC

HC

~2

"

3!

+

HMGCoA sintetasa

B hidroxi metil glutaril CoA

SCoACCHCCHOOC ~22

3CH O

O

H

Síntesis de Colesterol

La hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato

SCoACCHCCHOOC ~22

3CH

O

O

2NADPH+2H

2NADP+CoA-SH

Mevastatina

lovastatina

-colesterol

OHCHCHCCHOOC222

CH3

OH

reductasa -

mevalonato

Síntesis de colesterol

El mevalonato en presencia de 2 moléculas de ATP, magnesio y enzimas tipo quinasa genera Isopentenil pirofosfato

-OOC C CH2

CH3 OH

CH2 CH2 OH

CH2 CH2 O-P~P

C CH2

CH3

Isopentenil pirofosfato

mevalonato

Pierde CO2

Síntesis de Colesterol

Seis unidades de Isopentenil PP se ligan para formar escualeno, en presencia de transferasas y de NADPH+H y magnesio

CH2 CH2 O-P~P

C CH2

CH3

X 6

CH2

CH2

escualeno

Síntesis de lanosterol

El escualeno por

acción de la epo-

xidasa y de una

ciclasa produce

lanosterol el que

por enzimas de

oxido reducción

en presencia de

NADPH genera

colesterol

Ciclasa

Lanosterol

Escualeno 2,3-Epóxido

Sintesis de colesterol

Colesterol7-Dehidrocolesterol

Zimosterol

Control de la síntesis de colesterol El control de la hidroximetil glutaril

CoA reductasa lo realizan tanto el mevalonato como el colesterol. Probablemente inhibiendo la síntesis del mismo.

La insulina y hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG reductasa. Los glucocorticoides y el glucagon la reducen

En ratas una alimentación de sólo 0,05% de colesterol de los alimentos se acompaña de una producción entre 70-80% y una alimentación con 2% de colesterol reduce la producción endógena

Glucosa

Piruvato

Acetil CoA

HMGCoA

Mevalónico

Colesterol

HMGCoA

reductasa

HMGCoA

reductasaP

Fosfatasa

Kinasa

Insulina

Catabolismo del colesterol El hígado sintetiza los ácidos

cólico y quenodesoxicólico. Son C24 derivados del colesterol.

La cadena lateral se une a la glicina y la taurina resultando en sales biliares, que son mejores emulsificantes que los ácidos biliares.

COOH

Acido cólico

CO-NH-CH2-COO-

Glicocolato

Ciclo entero hepático de los ácidos biliares

Higado

Vena porta

Conducto

biliar

Heces

0,5g/día

Intestino

Acidos

biliaresSales biliares

30g/día

Colesterol

0,5g/día

Acidos biliares

Sales Biliares

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

OH

CH3

CH3

CH3

OH

C=O

CH3

O

CH3

CH3

C=O

CH3

CH3

OH

O

O

CH3

CH3

C=O

CH2OH

OHOH

O

CHO

CH3

C=O

CH2OH

OHOH

colesterol

pregnenolona

dehidroepiandrosterona

progesterona

aldosterona

cortisol

Enzima de ruptura

17 alfa hidroxilasa

3B-ol dehidrogenasa

hidroxilasashidroxilasas

COLESTEROL Y SINTESIS DE HORMONAS ESTEROIDEAS