Transmisión sináptica: transmisión química de señales de una neurona a otra.

En este capítulo se ha aprendido cómo se generan los potenciales postsinápticos en la membrana receptora de la neurona en estado de reposo; cómo estos potenciales graduados se transmiten pasivamente al axón; cómo la suma de estos potenciales graduados puede desencadenar potenciales de acción y cómo tales potenciales «todo o nada» son conducidos activamente a lo largo del axón hasta los botones terminales. En el resto de los apartados del capítulo se estudiará cómo los potenciales de acción que llegan a los botones terminales desencadenan la liberación de neurotransmisores en las sinapsis y cómo los neurotransmisores transmiten señales a otras células. Este apartado aporta una visión general de cinco aspectos de la transmisión sináptica: 1) la estructura de la sinapsis; 2) la síntesis, empaquetamiento y transporte de las moléculas neurotransmisoras; 3) la liberación de las moléculas neurotransmisoras, 4) la activación de los receptores por parte de las moléculas neurotransmisoras y 5) la recaptación, inactivación enzimática y reutilización de las moléculas neurotransmisoras.

Estructura de las sinapsis

La mayor parte de la comunicación entre neuronas se lleva a cabo a través de sinapsis. Las moléculas del neurotransmisor se liberan desde los botones sinápticos a la hendidura sináptica, donde provocan PEPs o PIPs en otras neuronas al unirse con los receptores que se sitúan en las membrana postsináptica. Las sinapsis que se representan son sinapsis axodendríticas -sinapsis entre los botones terminales del axón y las dendritas-. Como el lector acaba aprender, muchas sinapsis excitadoras terminan en las espinas dendríticas-. También son frecuentes las signapsis axomáticas-sinapsis entre los botones terminales del axon y los somas (cuerpos celulares).

Aunque las sinapsis axodendríticas y axosomáticas son las conexiones sinápticas más habituales, existen otros tipos diferen (Shepherd y Erulkar, 1997). Por ejemplo, existen sinapsis dendrodendríticas, las cuales resultan interesantes ya que a menudo pueden transmitir en cualquier dirección y también hay sinapsis axo-axónicas, cuyo interés reside en que algunas de ellas median la inhibición presináptica.

Las sinapsis esbozadas son sinapsis dirigidas- sinapsis dirigida- sinapsis en que la zona de liberación del neurotransmisor y la zona de recepción de éste se hallan muy próximas-. Este tipo de disposición es muy frecuente, pero también existen muchas sinapsis no dirigidas en el sistema nervioso de los mamíferos. Las sinapsis no dirigidas son sinapsis en las que la zona de liberación está a cierta distancia de la zona de recepción. Sinapsis no dirigida. En este tipo de disposición, las moléculas del neurotransmisor son liberadas desde una serie de varicosidades que existen a lo largo del axón y sus ramificaciones, por lo que se dispersan ampliamente a los objetivos de las proximidades. Debido a su apariencia, estas sinapsis suelen describirse como sinapsis de sarta de cuentas.

Anatomía de una sinapsis típica.

Microtúbulos, vesículas Botón terminal, Espacio sináptico, Aparato de golgi, Mitocondrias, Espina dendrica, membrana presináptica, Membrana postsinápticas.

Síntesis, empaquetamiento y transporte de las moléculas neurotransmisoras.

Existen dos categorías básicas de moléculas del neurotransmisor: pequeñas y grandes. Los neurotransmisores de molécula pequeña son de varios tipos; los neurotransmisores de molécula grande son todos ellos péptidos. Los péptidos son cadenas de aminoácidos compuestas por 10 o menos aminoácidos; de hecho, son proteínas cortas. Puede que sean pequeñas en cuanto proteínas, pero son grandes en cuanto neurotransmisores.

Los transmisores de molécula pequeña se sintetizan por lo general en el citoplasma del botón terminal y son empaquetadas en vesículas sinápticas por el aparato de Golgi del botón (véase Brittle y Waters, 2000). Una vez repletas de neurotransmisor, las vesículas se almacenan en grupos, cerca de la membrana presináptica. Por el contrario, los péptidos neurotransmisores, al igual que otras proteínas, se ensamblan en el citoplasma del cuerpo celular mediante ribosomas; luego son empaquetados en vesículas en el aparato de Golgi y transportados a través de microtúbulos hasta los botones terminales, a un ritmo de unos 40 centímetros al día. Las vesículas que contienen moléculas grandes de neurotransmisor son de mayor tamaño que las que contienen moléculas pequeñas, y no se agrupan tan cerca de la membrana presináptica como las otras vesículas.

Puede que el lector no se haya fijado en que el botón, hay vesículas sinápticas de dos tamaños. Esto significa que contiene dos neurotransmisores: un neurotransmisor peptídico en las vesículas más grandes, y moléculas de neurotransmisor pequeñas en las vesículas más pequeñas. Antes se creía que cada neurona sintetiza y libera sólo un tipo de neurotransmisor, pero ahora se sabe con certeza que muchas neuronas contienen dos neurotransmisores -hecho que se denomina coexistencia-. Hasta ahora, casi todos los casos de coexistencia documentados implican un neurotransmisor de molécula pequeña y un neurotransmisor peptídico.

Liberación de las moléculas neurotransmisoras

La exocitosis -el proceso de liberación del neurotransmisor. Cuando la neurona está en reposo, las vesículas sinápticas que contienen neurotransmisores de molécula pequeña se agrupan cerca de las zonas de la membrana sináptica que son particularmente ricas en canales de calcio controlados por voltaje. Cuando son estimulados por los potenciales de acción, estos canales de calcio se abren y los iones de Ca2+ entran en el botón. La entrada de los iones de Ca2+ hace que las vesículas sinápticas fusionen con la membrana presináptica y vacíen su contenido a la hendidura sináptica.

La exocitosis de los neurotransmisores de molécula pequeña se diferencia de la exocitosis de los neurotranscs peptídicos en un aspecto importante. Los neurotransmisores de molécula pequeña se liberan habitualmente en un pulso cada vez que un potencial de acción desencadena una entrada momentánea de iones de Ca2 + a través de la membrana presináptica; por el contrario, neurotransmisores peptídicos se liberan habitualmente de forma gradual en respuesta a un incremento general del nivel intracelular de iones Ca2+, tal como podría ocurrir durante un aumento general de la frecuencia de disparo de la neurona.

Liberación de transmisor no dirigida. Algunas neuronas liberan moléculas neurotransmisoras de manera difusa desde las varicosidades que hay a lo largo del axón y sus ramificaciones.

Activación de los receptores por las moleculas neurotransmisoras

Una vez liberadas, las moléculas neurotransmisoras produce señales en las neuronas postsinápticas al unirse a los receptores de la membrana postsináptica. Cada receptor es una proteína que contiene puntos de unión (o lugares de fijación) sólo para determinados neurotransmisores; así, un neurotransmisor sólo puede influir en aquellas células que tengan receptores para ese neurotransmisor. A cualquier molécula que se una con otra se la denomina ligando, por lo tanto se dice que un neurotransmisor es un ligando de su receptor.

En un principio se supuso que solamente existe un tipo de receptor para cada neurotransmisor, pero se ha demostrado que no es así. A medida que se han ido descubriendo más receptores, se ha hecho evidente que la mayoría de los neurotransmisores se unen a varios tipos diferentes de receptores. Los diferentes tipos de receptores a los que pueden unirse determinados neurotransmisores se llaman subtipos de receptor para dicho neurotransmisor. Los diversos subtipos de receptor para un neurotransmisor se localizan por lo general en diferentes áreas del encéfalo, y por lo general responden al neurotransmisor de formas diferentes. Así pues, una de las ventajas de los subtipos de receptor es que permiten que un neurotransmisor transmita diferentes tipos de mensajes a diferentes partes del encéfalo.

La unión de un neurotransmisor a uno de sus subtipos de receptor puede influir en la neurona postsináptica de dos formas básicamente diferentes, dependiendo de si el receptor es ionotrópico o metabotrópico. Los receptores ionotrópicos son los receptores que están asociados a canales iónicos controlados por ligando; los receptores metabotrópicos son los que están acoplados a proteínas señal y a proteínas G (proteínas sensibles al trifosfato de guanosina).

Cuando una molécula neurotransmisora se liga a un receptor ionotrópico, el canal iónico asociado habitualmente se abre o se cierra de inmediato, induciendo con ello un potencial postsináptico inmediato. Por ejemplo, en algunas neuronas se producen PEPs (despolarizaciones) porque el

neurotransmisor abre los canales de sodio, aumentando así el flujo de entrada de iones Na+ a la neurona. Por lo contrario, los PIPs (hiperpolarizaciones) suelen ocurrir porque el neurotransmisor abre los canales de potasio o los de cloro, con lo que aumenta la salida de iones K+ de la neurona o la entrada de iones Cl- a la neurona, respectivamente.

Los receptores metabotrópicos prevalecen sobre los receptores ionotrópicos, y sus efectos se llevan a cabo más lentamente, son más duraderos, más difusos y más variados. Hay muchos tipos diferentes de receptores metabotrópicos, pero todos ellos están acoplados a una proteína señal que atraviesa siete veces la membrana celular (dominio transmembrana), cambiando de dirección hacia delante y hacia atrás. El receptor metabotrópico está unido a la parte de la proteína señal que queda fuera de la neurona; la proteína G está unida a la parte de la proteína señal que queda dentro de la neurona.

Cuando un neurotransmisor se une a un receptor metabotrópico, una subunidad de la proteína G asociada se desprende. Luego sucede una de dos cosas, en función de cuál sea la proteína G: la subunidad puede desplazarse a lo largo de la superficie interna de la membrana y unirse a un canal iónico cercano, induciendo así un PEP o un PIP; o puede desencadenar la síntesis de una sustancia química, denominada segundo mensajero (se considera que los neurotransmisores son primeros mensajeros). Una vez originando, el segundo mensajero se difunde por el citoplasma y puede influir en la actividad de la neurona de diversos modos. -por ejemplo, puede penetrar un núcleo en el núcleo y unirse al ADN, influyendo así en la exposición de los genes. De modo que la unión del neurotransmisor con un receptor metabotrópico puede tener efectos concluyentes y duraderos.Hay un tipo de receptores metabotrópicos -los autorreceptores- que merecen una mención especial. Los autorreceptores son receptores metabotrópicos que tienen dos características poco frecuentes: se ligan a las moléculas neurotransmisoras de su propia neurona, y se localizan en la membrana presináptica en vez de en la postsináptica. Su función habitual es controlar la cantidad de moléculas neurotransmisoras que hay en la sinapsis, reducir la liberación posterior cuando los niveles son elevados y aumentarla cuando los niveles son bajos. Las diferencias entre los neurotransmisores péptidos y los de molecula pequeña en lo referente a su pauta de liberación y de fijación a los receptores sugieren que sirven para funciones diferentes. Los neurotransmisores de molécula pequeña suelen liberarse en sinapsis dirigidas y activar receptores, ya sea ionotrópicos o metabotrópicos, que actúan directamente sobre los canales iónicos. Por el contrario, los neurotransmisores péptidos suelen ser liberados de forma difusa y unirse con receptores metabotrópicos que actúan a través de segundos mensajeros. Por consiguiente, parece ser que la función de los neurotransmisores de molécula pequeña es transmitir señales excitadoras o inhibidoras rápidas, breves, a las células adyacentes; mientras que la de los neurotransmisores péptidos parece ser transmitir señales lentas, difusas y duraderas.

Receptor ionotrópico: algunas moléculas neurotransmisoras se fijan a los receptores de los canales iónicos. Cuando una molécula del neurotransmisor se fija a un receptor ionotropico, el canal se abre o se cierra, alterando así el flujo de iones hacia el interior o exterior de la neurona.

Receptor metabotrópico: Algunas moléculas del neutransmisor se fijan a los receptores de la membrana de las proteínas señal, los cuales están acoplados a proteínas G. Cuando una molécula neurotransmisora se fija a un receptor metabotrópico, una subunidad de la proteína G se degrada en el interior de la neurona y, o bien se fija a un canal iónico, o bien estimula la síntesis de un segundo mensajero.

Recaptación, inactivación enzimática y reutilización

Si no sucediera nada, una molécula neurotransmisora permanecería activa en la sinapsis, obstruyendo de hecho dicho canal de comunicación. Sin embargo, hay dos mecanismos que finalizan los mensajes sinápticos e impiden que esto suceda. Esos dos mecanismos de finalización del mensaje son la recaptación y la inactivación enzimática.La recaptación es el mecanismo de desactivación más frecuente. La mayoría de los neurotransmisores, una vez liberados, reingresan casi inmediatamente en los botones presinápticos.

En contraposición, otros neurotransmisores son degradados (inactivados o descompuestos) en la sinapsis mediante la acción de enzimas -proteínas que estimulan o inhiben reacciones químicas sin ser afectados por ellas-. Por ejemplo, la acetilcolina, uno de los pocos neurotransmisores cuyo principal mecanismo de inactivación sináptica es la inactivación enzimática, es degradada por la enzima acetilcolinesterasa.

Los botones terminales son modelos de eficacia. Las moléculas neurotransmisoras que se han liberado en la sinapsis o sus productos de degradación son llevados de vuelta al interior del botón y reutilizados, independientemente de su mecanismo de inactivación. Incluso se reutilizan las vesículas de la membrana presináptica.

Dos mecanismos de finalizar la acción del neurotransmisor en la sinapsis: recaptación y degradación enzimática.

Función de la neuroglia y transmisión sináptica

Los neurogliocitos (también conocidos como células gliales), cuyo papel en el sistema nervioso en un principio se consideró meramente de soporte, recientemente han sido llevados al centro de la escena por una oleada de de notables descubrimientos. Por ejemplo, se ha demostrado que los astrocitos liberan transmisores químicos, contienen receptores de los neurotransmisores, conducen señales y participan en la recaptación del neurotransmisor. De hecho, ya no es

adecuado considerar la función cerebral únicamente en términos de conexiones neurona a neurona. Las neuronas son sólo una parte de toda la historia.

La importancia de los neurogliocitos en la función cerebral puede verse reflejada en que estas células predominan en los organismos inteligentes. Muchos organismos simples tienen más neuronas que células gliales, pero los neurogliocitos superan en número a las neuronas en el cerebro humano en una proporción de 10/1. ¿Resultará ser neurociencia en un término equivocado? ¿Alguien apoya el de neurogliociencia? (¿o gliociencia?)

Union intercelular comunicante.

El interés por las uniones intercelulares comunicantes (gap junctions) ha vuelto resurgir últimamente. Las uniones intercelulares comunicantes son estrechos espacios entre neuronas adyacentes en los que tienden un puente finos canales huecos que contienen citoplasma. En consecuencia, el citoplasma es continuo, permitiendo a las señales eléctricas y a las moléculas pequeñas pasar fácilmente de una neurona a la contigua. A las uniones intercelulares comunicantes a veces se les llama sinapsis eléctricas.

Las uniones intercelulares comunicantes son algo frecuente en el sistema nervioso de los invertebrados, pero en los mamíferos fue más difícil determinar su existencia. Se demostró por primera vez en los mamíferos, en la década de los setenta; no obstante se han recogido pocos ejemplos de casos en mamíferos en los años siguientes -esto es, hasta hace poco.

Los recientes adelantos técnicos han llevado a descubrir uniones intercelulares comunicantes en todo el encéfalo de los mamíferos; parecen ser una característica integrante de los circuitos neurales inhibidores locales. Además, se ha comprobado que los astrocitos se comunican con neuronas y otras células a través de uniones intercelulares comunicantes. Así pues, la atención que se le presta recientemente a la función de la neuroglia está reavivando el interés en las uniones intercelulares comunicantes. Es evidente que éstas desempeñan importantes papeles en el funcionamiento del cerebro humano. Los próximos años verán grandes avances en nuestra apreciación y conocimiento de este medio de comunicación intercelular.