Trastorno de la hemostasia

Apéndices

131 / TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIAY LA COAGULACIÓNTrastornos caracterizados por una tendencia a la hemorragia.

HEMOSTASIALa hemostasia, interrupción de la hemorragia de un vaso sanguíneolesionado, requiere la actividad combinada de factores vasculares,plaquetarios y plasmáticos, contrarrestada por mecanismosreguladores que limitan la acumulación de plaquetas y fibrina en elárea de la lesión. Las anomalías de la hemostasia puedendesencadenar hemorragias excesivas o trombosis.

Factores vasculares. Los factores vasculares reducen el flujosanguíneo ocasionado por los traumatismos mediantevasoconstricción local (una reacción inmediata a la lesión) ycompresión de los vasos lesionados por la sangre extravasada enlos tejidos circundantes (v. también cap. 134).

Factores plaquetarios. Las plaquetas se adhieren al árealesionada de la pared vascular y forman agregados, denominadostapones hemostáticos, que constituyen un elemento clave del cierrehemostático. Las plaquetas también liberan factores que aumentanla vasoconstricción (p. ej., serotonina, tromboxano A2), inician lareparación de la pared vascular (factor de crecimiento derivado delas plaquetas) y proporcionan sitios en la superficie de la membranay componentes para la formación de complejos enzima-cofactor enlas reacciones de coagulación de la sangre.

Las plaquetas circulantes no se adhieren al endotelio normal nientre sí hasta que se rompe el revestimiento endotelial de un vaso yqueda expuesta una superficie subendotelial. La adhesiónplaquetaria requiere la secreción por parte de las célulasendoteliales de una proteína denominada factor von Willebrand(FVW), que se encuentra tanto en la pared vascular como en elplasma; durante la adhesión, el FVW se une a un receptorglucoproteico presente en la superficie de la membrana plaquetaria(glucoproteína Ib).

A continuación, el colágeno y la primera trombina que se forma enel área lesionada producen una activación de las plaquetas. Estasreacciones activan la fosfolipasa C, una enzima que hidroliza losfosfolípidos de inositol. Los productos de esta reacción activan laproteincinasa C e incrementan la concentración de Ca en el citosolplaquetario, lo que provoca una serie de acontecimientossuperpuestos:

1. Las plaquetas cambian de forma y desarrollan largosseudópodos.

MSD, Publicaciones, Manual Merck

http://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_11_131.htm (2 of 23) [18/11/2001 07:27:01 a.m.]

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http://64.240.30.128/

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http://www.msd.es/publicaciones/mmerck/MM_11_134.htm

2. Se forma un receptor sobre la membrana de la superficieplaquetaria a partir de las glucoproteínas IIb y IIIa. El fibrinógeno yotras proteínas adhesivas se unen a este receptor causando laagregación de las plaquetas.

3. El ácido araquidónico liberado desde los fosfolípidos demembrana se oxida hasta formar prostaglandina H2, un importantecofactor para la activación de las plaquetas inducida por elcolágeno, y tromboxano A2, el cual también puede activar lasplaquetas.

4. Las plaquetas secretan adenosina difosfato, que también puedeproducir activación de las plaquetas adherentes y reclutar nuevasplaquetas para el tapón hemostático en formación.

5. En la superficie plaquetaria, la membrana se reorganiza hastaexponer los fosfolípidos necesarios antes de que puedan llegar aformarse los complejos enzima-cofactor de la coagulación. Lasecreción del factor V plaquetario por los gránulos alfa de lasplaquetas proporciona otro componente clave para uno de loscomplejos enzima-cofactor. En consecuencia, se genera unaumento de trombina, que provoca la coagulación del fibrinógeno yse forman bandas de fibrina que irradian a partir de los agregadosplaquetarios y contribuyen a fijar el tapón hemostático.

6. En el interior de las plaquetas se activa un mecanismo queproduce la contracción de la actomiosina plaquetaria. De estamanera se comprime y consolida el tapón hemostático, fijándoseaún más al área lesionada (v. también cap. 133).

Factores plasmáticos. Las reacciones de coagulación sanguíneaconstituyen el segundo elemento clave del cierre hemostático: elcoágulo de fibrina (v. fig. 131-1). Éste, irradiando desde el tapónhemostático y anclándolo a la vez, añade el volumen preciso parael cierre. La nomenclatura de los componentes de estas reaccionesse muestra en la tabla 131-1.




La coagulación tiene lugar en diferentes etapas: 1) secuencias dereacciones en, al menos, dos vías (intrínseca y extrínseca), activanlas proenzimas proteasas del suero y forman un activador de laprotrombina, que es un complejo (constituido por una enzima, elfactor Xa y dos cofactores, el factor Va y el fosfolípidoprocoagulante) presente en la superficie de las plaquetas activadaso de las células de los tejidos. 2) El activador de la protrombinaescinde ésta en dos fragmentos, uno de los cuales es la enzimatrombina. 3) La trombina, al escindir pequeños péptidos de lascadenas a y b (fibrinopéptido A y B) del fibrinógeno, origina unamolécula alterada (monómero de fibrina) que se polimerizaformando fibrina insoluble (polímero de fibrina). La trombinatambién activa el factor XIII, una enzima que cataliza la formaciónde enlaces covalentes entre las moléculas de fibrina,entrecruzándolas hasta que aparece un coágulo resistente a ladisolución.

La presencia de iones Ca es necesaria en la mayoría de lasreacciones que conducen a la producción de trombina; por estemotivo, los agentes quelantes del Ca (p. ej., citrato o ácido edético)se emplean in vitro como anticoagulantes. Diversas proenzimasproteasas del suero contienen residuos de ácidog-carboxiglutámico, el cual posee dos grupos carboxilo unidos alcarbono g del ácido glutámico. El grupo carboxilo adicional originasitios de fijación para el Ca. Estas proteínas que contienen residuosde ácido g-carboxiglutámico se denominan factores de lacoagulación dependientes de la vitamina K, porque se requiere éstapara unir el grupo carboxilo adicional al ácido glutámico. Cuando sesintetizan en ausencia de dicha vitamina, estas proteínas nopueden fijar el Ca ni actuar en el proceso de coagulación sanguíneacon normalidad.

Las reacciones que conducen a la generación del complejoactivador de la protrombina pueden iniciarse in vitro mediante laexposición del plasma a una superficie de carga negativa (p. ej.,cristal o determinados polvos de tierra de diatomáceas) o la adiciónde factor tisular (una lipoproteína de origen hístico) al plasma. En elprimer caso, el factor XII, el cininógeno de alto peso molecular, laprecalicreína y el factor XI reaccionan con una superficie de carganegativa (reacciones de activación por contacto) y originan el factorXIa, que a continuación activa el factor IX. Seguidamente se formaun activador del factor X como un complejo del factor IXa y doscofactores, el factor VIIIa y el fosfolípido procoagulante, que seencuentra sobre la superficie de las plaquetas activadas o de lascélulas de los tejidos.

Las personas con una deficiencia hereditaria de factor XII,cininógeno de alto peso molecular o precalicreína no sangran deforma anómala, mientras que aquellas con déficit hereditario defactor XI presentan una leve tendencia a las hemorragias. Por estarazón, debe de existir in vivo un mecanismo aún no identificado deactivación del factor XI que evite el paso por el factor XII, laprecalicreína y el cininógeno de alto peso molecular. Los pacientesque carecen de factor VIII (hemofilia A) o factor IX (hemofilia B)sangran intensamente (v. Hemofilia, más adelante); enconsecuencia, la formación del activador del factor X por elcomplejo fosfolipídico factor VIIIa/IXa es esencial para la existenciade una hemostasia normal.



Los traumatismos que lesionan o seccionan vasos sanguíneospequeños hacen que la sangre entre en contacto con el factortisular que se encuentra sobre las membranas de célulaslocalizadas en el interior y alrededor de las paredes vasculares.Presumiblemente, la formación de los complejos factor VII/factortisular es rápida y tiene dos consecuencias: 1) la fijación al factortisular posibilita que una mínima concentración del factor Xaconvierta de forma rápida y preferente el factor VII fijado alcimógeno en factor VIIa. 2) El factor tisular actúa como cofactor delfactor VIIa, lo cual permite que el complejo factor VIIa/factor tisularactive de manera eficaz sus sustratos fisiológicos, los factores IX yX.

Dado que la función del factor IXa en la coagulación consiste enactivar el factor X (v. fig. 131-1), la exposición del plasma al factortisular activa directamente el factor X por los complejos factorVIIa/factor tisular e indirectamente los complejos factor IXa/factorVIIa/fosfolípido. Para que exista una hemostasia normal serequieren ambas vías de activación del factor X, probablementedebido a que la actividad catalítica del factor VIIa/factor tisular seinhibe, a medida que avanza el proceso de la coagulación, por unmecanismo que depende del factor Xa. En consecuencia, el factorXa desempeña un papel regulador dual en la coagulacióndependiente del factor tisular. Las moléculas inician las reaccionesal convertir el factor VII fijado al factor tisular en factor VIIa. Noobstante, a medida que se forma una mayor cantidad de factor Xa,las moléculas de éste comienzan a unirse a un inhibidor de laproteasa plasmática denominado inhibidor de la vía del factortisular. Los complejos inhibidor de la vía del factor tisular/factor Xa(inhibidor de la coagulación asociado a lipoproteínas/Xa)resultantes se unen al factor VIIa presente en el factor tisular,originando complejos factor VIIa/factor tisular/inhibidor de la vía delfactor tisular/factor Xa, que carecen de actividad catalítica.Probablemente este mecanismo inhibidor explica por qué sangranlos individuos hemofílicos; es decir, porque la activación directa delfactor X por el factor VIIa/factor tisular, que omite la necesidad depasar por el factor VIII y el factor IX, sea insuficiente para que existauna hemostasia normal.

Además de la activación del factor VII por el factor Xa, otrasreacciones de retroalimentación importantes son: 1) la activacióndel factor VIII por concentraciones mínimas de trombina o por unaconcentración mayor de factor Xa y 2) la activación del factor V porconcentraciones mínimas de trombina. Esta activación es esencialpara la participación eficaz de los factores VIII y V como cofactoresde la coagulación.

Mecanismos de regulación. Los mecanismos reguladoresimpiden, en condiciones normales, que las reacciones decoagulación activadas causen trombosis local o coagulaciónintravascular diseminada (CID). Estos mecanismos comprenden laneutralización intrasanguínea de las enzimas y los cofactoresactivados de la coagulación y la eliminación de los factores de lacoagulación activados, en especial durante la circulación hepática.

Además del inhibidor de la vía del factor tisular, otros inhibidores delas proteasas plasmáticas (antitrombina III, macroglobulina α2,antiproteasa α1 y cofactor II de la heparina) son capaces deneutralizar las enzimas de la coagulación. El más importante es laantitrombina III (la adición de heparina a la sangre in vitro hace que



la antitrombina III pase de ser un inhibidor lento a otro de efectosinstantáneos de las enzimas claves trombina, factor Xa y factor IXa,que es el mecanismo del efecto terapéutico de la heparina). Ciertascadenas similares a la heparina presentes en la superficie luminaldel endotelio vascular facilitan la función de la antitrombina III invivo.

En la inhibición de los factores VIIIa y Va están implicadas dosproteínas dependientes de la vitamina K, la proteína C y la proteínaS. La trombina, cuando está unida a un receptor presente en lascélulas endoteliales denominado trombomodulina, adquiere lacapacidad de escindir un pequeño péptido de la proteína C, con locual ésta pasa a una forma activa. La proteína C activada es unaproteasa sérica que, junto con la proteína S y el fosfolípidoprocoagulante como cofactores, cataliza la proteólisis de losfactores VIIIa y Va, con lo que se destruye su función de cofactor.

El factor V Leiden es una mutación genética (sustitución dearginina por glutamina en la posición 506) que disminuye ladegradación del factor Va por la proteína C activada. El estadoheterocigoto es muy habitual (3-15%) en algunas poblaciones(promedio del 7% en Estados Unidos) y provoca una mayorincidencia de tromboembolias venosas. Estas observacionesclínicas confirman la importancia fisiológica del mecanismo de laproteína C/ proteína S en la regulación de la coagulación.

El sistema fibrinolítico se activa por el depósito de fibrina. Estesistema, al disolver la fibrina, contribuye a mantener permeable laluz de los vasos sanguíneos lesionados. El equilibrio entre eldepósito y la lisis de fibrina mantiene y remodela el cierrehemostático durante la reparación de la pared vascular dañada. Laplasmina es una potente enzima proteolítica que cataliza lafibrinólisis. La plasmina se origina a partir de un precursorplasmático inerte, el plasminógeno, mediante la escisión de unúnico enlace peptídico arginina-valina, catalizada por losactivadores del plasminógeno. En primer lugar, la fibrina se degradaa fragmentos grandes (X e Y) y, posteriormente, a otros máspequeños (D y E). Estos productos solubles de degradación de lafibrina se liberan a la circulación.

Cuando el fibrinógeno se convierte en fibrina, quedan libres en lamolécula unos residuos de lisina a los que puede unirse firmementeel plasminógeno mediante unos receptores de lisina. Existen dostipos de activadores del plasminógeno que desencadenan la lisis dela fibrina depositada a nivel intravascular y que se liberan a partir delas células del endotelio vascular. Uno es el activador tisular delplasminógeno (tPA), que provoca una escasa activación cuandoestá libre en una solución, pero que se convierte en un activadoreficaz cuando, junto con el plasminógeno, se une a la fibrina muycerca uno del otro. El segundo tipo, la urocinasa, se encuentra enforma de cadenas dobles o simples con diferentes propiedadesfuncionales. Las células endoteliales liberan el activador delplasminógeno urocinasa de cadena simple, que no puede activar elplasminógeno libre pero que, al igual que el tPA, es capaz deactivar fácilmente el plasminógeno unido a la fibrina. Unaconcentración mínima de plasmina escinde el activador delplasminógeno urocinasa de cadena simple en otro de cadenadoble, que es un activador del plasminógeno de igual potencia tantoen solución como cuando el plasminógeno está unido a la fibrina.Las células epiteliales que revisten los conductos excretores del



organismo (p. ej., túbulos renales, conductos mamarios) tambiénsecretan urocinasa que, según se cree, constituye el activadorfisiológico de la fibrinólisis en estos conductos. La estreptocinasa,un producto bacteriano que no se encuentra en el cuerponormalmente, es otro potente activador del plasminógeno. Laestreptocinasa y el tPA recombinante (alteplasa) se han empleadocon fines terapéuticos para inducir la fibrinólisis en pacientes contrastornos trombóticos agudos.

El plasma contiene inhibidores del activador del plasminógeno (IAP)e inhibidores de la plasmina que enlentecen las reaccionesfibrinolíticas. El IAP más importante es el IAP-1, que se libera desdeel endotelio vascular y las plaquetas activadas. El inhibidor principalde la plasmina es la antiplasmina A2, una sustancia que puedeinactivar muy rápidamente la plasmina libre que escapa de uncoágulo de fibrina. Cierta cantidad de antiplasmina A2 también tieneenlaces cruzados, por el factor XIIIa, con la fibrina durante lacoagulación; además, regula la actividad del plasminógeno activadohasta convertirse en plasmina sobre la fibrina. Asimismo, el plasmacontiene glucoproteína rica en histidina, que no es un inhibidor delas proteasas séricas, sino que compite con los receptores de lisinadel plasminógeno, reduciendo de este modo la concentraciónplasmática de las moléculas de éste que poseen receptores delisina libres.

En circunstancias normales, varios factores impiden una fibrinólisisexcesiva. El tPA y la urocinasa liberados por las célulasendoteliales presentan semividas intravasculares cortas debido a suinactivación rápida por el IAP-1 y, también, a su eliminación rápidade la circulación sanguínea a través del hígado (v. fig. 131-2). Laactividad del tPA y del activador del plasminógeno urocinasa decadena simple se encuentra notablemente reforzada por elplasminógeno unido a la fibrina, que limita la fibrinólisis fisiológicahasta formarse fibrina sin que el proceso se acompañe deproteólisis del fibrinógeno circulante. Además, la antiplasmina A2neutraliza de forma casi instantánea la plasmina que escapa de lasuperficie de la fibrina.



Cuando los mecanismos reguladores fracasan, los pacientespueden sangrar debido a una fibrinólisis excesiva. Existen casosraros de pacientes con un déficit hereditario total deantiplasmina a2. Sus tejidos sangran intensamente trastraumatismos leves, lo que demuestra que la antiplasmina A2constituye un elemento clave en la regulación de la fibrinólisisnormal. A veces, un paciente con hepatopatía crónicadescompensada puede sangrar de manera incontrolada comoconsecuencia de una fibrinólisis excesiva que podría tener suorigen en una deficiencia adquirida grave de antiplasmina A2(secundaria a la disminución de la síntesis hepatocelular más elaumento del consumo causado por la hiperactividad del activadordel plasminógeno). El déficit adquirido de antiplasmina A2 tambiénpuede deberse al consumo del inhibidor en la fibrinólisis secundariaa una CID extensa, lo cual puede contribuir a la tendenciahemorrágica que se observa en los pacientes con CID que aparececomo complicación de un carcinoma de próstata o de una leucemiapromielocítica aguda.

Pruebas de laboratorio

En la tabla 131-2 se resumen las principales pruebas de laboratoriopara cada fase de la hemostasia. Las pruebas de cribado miden losefectos combinados de los factores que influyen sobre una faseparticular de la coagulación (p. ej., tiempo de sangría). Los análisisespecíficos miden el nivel o la función de un factor hemostático (p.ej., determinación del factor VIII). También existen pruebas quemiden un producto o el efecto de la activación patológica in vivo delas plaquetas, la coagulación o la fibrinólisis (p. ej., cifra deproductos de degradación de la fibrina). Los resultados de laspruebas de cribado y el conocimiento del trastorno clínico orientanla selección de pruebas diagnósticas más específicas.



El tiempo de sangría debe determinarse con un manguito de PAinflado sobre la parte superior del brazo con una presión de 40 mmHg, que hace que los tapones hemostáticos se mantengan contrauna presión retrógrada. Se emplea un dispositivo desechable demuelles, realizando una incisión de 6 3 1 mm sobre la cara volar delantebrazo. Se absorbe la sangre hacia el margen de un pedazo depapel de filtro a intervalos de 30 seg hasta que se detiene lahemorragia. Con este método, el límite superior normal del tiempode sangría es de 7,5 min. La trombocitopenia, los trastornos de lafunción plaquetaria y la enfermedad de von Willebrand (EVW)prolongan el tiempo de sangría, pero éste no se alarga en lostrastornos de la fase plasmática de la coagulación. El consumo deaspirina durante 5-7 d también prolonga el tiempo de sangría.

El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) detecta anomalías enlas reacciones de coagulación sanguínea activadas por laexposición del plasma a una superficie de carga negativa. Elplasma se incuba durante 3 min con un reactivo que aportafosfolípido procoagulante y un polvo de superficie activo (p. ej.,sílice micronizada). Seguidamente se añade Ca y se anota eltiempo de coagulación. (Dado que los reactivos comerciales y lainstrumentación varían ampliamente, cada laboratorio debedeterminar su propio intervalo de normalidad; el más característicose sitúa entre 28 y 34 seg). El TTP es sensible a deficiencias del30-40% de todos los factores de la coagulación, salvo de los



factores VII y XIII. Con raras excepciones, una prueba normaldescarta la hemofilia. La heparina prolonga el TTP y éste sueleemplearse para controlar el tratamiento heparínico. Un tiempoprolongado también puede deberse al déficit de uno o más factoresde la coagulación o a la presencia de un inhibidor de un factorcoagulante plasmático (p. ej., un anticoagulante del factor VIII: v.Trastornos de la coagulación por anticoagulantes circulantes, másadelante) o de un inhibidor del fosfolípido procoagulante(anticoagulante lúpico: v. Trastornos de la coagulación poranticoagulantes circulantes, más adelante). Si existe un inhibidor, lamezcla del plasma del paciente con plasma normal en relación 1:1no consigue acortar el resultado del TTP en más de 5 seg el tiempoobtenido utilizando únicamente plasma normal. El análisis defactores específicos de la coagulación generalmente indica conprecisión la causa de un TTP prolongado que no puede explicarsefácilmente por otros hallazgos clínicos del paciente.

En la prueba del tiempo de protrombina (TP), se recalcifica elplasma en presencia de una concentración elevada de un reactivodel factor tisular (tromboplastina tisular). Esta prueba detectaanomalías de los factores V, VII y X, protrombina y fibrinógeno. ElTP normal varía entre 10 y 12 seg, según el tipo de reactivo defactor tisular que se utilice, así como de otros detalles técnicos. UnTP superior en 2 seg o más al valor de control normal, debeconsiderarse anormal y requiere explicación. El TP es útil parainvestigar alteraciones de la coagulación en diversas enfermedadesadquiridas (p. ej., déficit de vitamina K, hepatopatía, CID). Tambiénse utiliza para controlar el tratamiento con anticoagulantescumarínicos. El intervalo terapéutico del TP depende de latromboplastina que se emplea en cada laboratorio. La OMS haintroducido la razón normalizada internacional (INR; normal =0,9-1,1) para estandarizar el control del tratamiento anticoagulantea nivel internacional. El INR es la relación que existe entre el TP delpaciente y el TP de control elevada a la potencia del índice desensibilidad internacional (ISI), que se determina comparando cadareactivo con la tromboplastina de la OMS:

[TP paciente

(seg) ]ISI

INR = -------------

TP control(seg)

Para determinar el tiempo de trombina se coagulan el plasma aanalizar y un plasma control normal añadiendo un reactivo detrombina bovina diluido para obtener un tiempo de sangría deaproximadamente 15 seg para el plasma control. Dado que laprueba es independiente de las reacciones que generan trombina,se utiliza para detectar de forma específica anomalías que afectanla reacción trombina-fibrinógeno: heparina, productos dedegradación de la fibrina de gran tamaño y anomalías cualitativasdel fibrinógeno. Resulta particularmente útil para establecer si unamuestra de plasma contiene heparina (p. ej., heparina residual noneutralizada tras una operación con circulación extracorpórea ocontaminación de plasma obtenido de una vía que se mantienepermeable mediante irrigaciones de heparina). En el plasma quecontiene heparina, el tiempo de trombina está prolongado, pero



cuando se repite la prueba, ésta es normal si se sustituye latrombina por el reactivo batroxobina (una enzima de veneno deserpiente insensible a la heparina que convierte directamente elfibrinógeno en fibrina).

La estabilidad del coágulo de fibrina se analiza coagulando 0,2ml de plasma con 0,2 ml de cloruro de calcio, e incubando uncoágulo en 3 ml de una solución de NaCl y otro coágulo en 3 ml deurea 5M durante 24 h a 37 ºC. La lisis del coágulo incubado ensolución de NaCl indica una fibrinólisis excesiva y la lisis delcoágulo incubado en urea expresa un déficit de factor XIII. Noobstante, un resultado normal no descarta la presencia de unaanomalía leve de la fibrinólisis, pero potencialmente significativadesde el punto de vista clínico (p. ej., reducción del nivel plasmáticode antiplasmina A2 en un 10-30% del valor normal).

La prueba de paracoagulación de protamina plasmática sirvepara detectar el monómero de fibrina soluble en pacientes consospecha de CID. Se mezcla sulfato de protamina al 1% en unarelación 1:10 con plasma y, tras una breve incubación a 37 ºC, seexamina en busca de bandas de fibrina precipitadas. Una pruebapositiva apoya el diagnóstico de CID, pero una negativa no lodescarta. Un resultado falso positivo puede deberse a dificultadesen la venipunción o a una anticoagulación inadecuada de lamuestra de sangre.

Los productos de degradación de la fibrina pueden medirsemediante dos tipos de pruebas. En la prueba del dímero D semezclan plasma de prueba no diluido y diluciones de éste (las quesean necesarias) con partículas de látex recubiertas de anticuerposmonoclonales que reaccionan exclusivamente con los derivados dela fibrina que contienen el dímero D, que se forman cuando laplasmina degrada la red de fibrina. Se observan luego las muestrasen busca de aglutinación de las partículas de látex. Los anticuerposno reaccionan con el fibrinógeno, motivo por el cual la pruebapuede realizarse en el plasma, ni tampoco con los productos dedegradación del fibrinógeno, dado que éstos no forman una red.Por tanto, la prueba es específica para los productos dedegradación de la fibrina. Con el plasma no diluido de personasnormales, la prueba es negativa (<0,25 mg/ml de dímero D). Elsuero normal puede contener cantidades pequeñas (<10 mg/ml) deproductos residuales de degradación de la fibrina. La aglutinacióncon una dilución del suero de 1:20 indica la presencia decantidades mayores (≥40 mg/ml) de productos de degradación de lafibrina.

El tiempo de lisis de euglobina también forma parte a menudo delas pruebas de cribado si se sospecha un aumento de la actividadfibrinolítica (v. cap. 132). Las euglobinas se precipitan por dilución yacidificación del plasma. La fracción euglobínica, que se encuentrarelativamente libre de inhibidores de la fibrinólisis, se coagula contrombina y se mide el tiempo que tarda el coágulo en disolverse. Eltiempo de lisis normal es superior a 90 min; un tiempo de lisisacortado indica un aumento de la actividad del activador delplasminógeno plasmático (p. ej., en algunos pacientes conhepatopatía avanzada). Una reducción de la concentraciónplasmática de fibrinógeno, al producirse un coágulo de menortamaño que disolver, también puede originar un tiempo más corto.

TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA




COAGULACIÓNHEMOFILIAS

Trastornos hemorrágicos hereditarios frecuentes debidos adeficiencias de los factores VIII, IX u XI de la coagulación.

La hemofilia A (deficiencia de factor VIII), que afecta a alrededor del80% de los hemofílicos, y la hemofilia B (deficiencia de factor IX)tienen idénticas manifestaciones clínicas, anomalías de las pruebasde cribado y una transmisión genética ligada al cromosoma X. Espreciso realizar análisis de factores específicos para distinguirambos tipos.

Características genéticas

La hemofilia puede tener su origen en mutaciones genéticas:mutaciones puntuales que afectan a un único nucleótido,deleciones de partes o de todo el gen y mutaciones que afectan laregulación del gen. Aproximadamente la mitad de los casos dehemofilia A grave son resultado de la inversión de una sección de lapunta del brazo largo del cromosoma X. Dado que los genes de losfactores VIII y IX se localizan en el cromosoma X, la hemofiliaafecta casi exclusivamente a varones. Las hijas de individuoshemofílicos son portadoras obligatorias, pero los hijos sonnormales. Cada hijo de una portadora tiene un 50% deposibilidades de ser hemofílico y cada hija otro 50% deposibilidades de ser portadora (v. también cap. 286). En rarasocasiones, la inactivación aleatoria de uno de los dos cromosomasX en fases tempranas de la vida embrionaria provoca que unaportadora tenga unos niveles suficientemente bajos de factor VIII oIX como para presentar hemorragias anómalas.

Síntomas y signos

Un paciente con concentración de los factores VIII o IX inferior al1% de lo normal presenta episodios hemorrágicos graves durantetoda su vida. El primer episodio suele producirse antes de los 18meses de vida. Los traumatismos mínimos pueden originarhemorragias tisulares extensas y hemartrosis que, si no se tratancorrectamente, pueden provocar deformidadesmusculoesqueléticas con cojera. La hemorragia en la base de lalengua con compresión de las vías aéreas puede entrañar peligrovital y requiere tratamiento de sustitución rápido y enérgico. Inclusoun golpe trivial en la cabeza precisa tratamiento de sustitución paraprevenir la hemorragia intracraneal.

Los pacientes con niveles de los factores VIII o IX próximos al 5%de los valores normales presentan hemorragias leves. Raras vecespadecen hemorragias espontáneas; sin embargo, sangranintensamente (ocasionando incluso la muerte) tras la cirugía si noreciben el tratamiento correcto. Algunos pacientes presentan unahemofilia todavía más leve, con una actividad de los factores VIII oIX del 10-30% de la normal. Estos pacientes también puedenmanifestar hemorragias intensas tras intervenciones quirúrgicas oextracciones dentarias.

Datos de laboratorio

Mediante la medición de la actividad del factor VIII y sucomparación con la de antígeno FVW, suele ser posible determinar




si una mujer es una auténtica portadora de la hemofilia A. Demanera similar, la medición de la actividad del factor IX identifica amenudo a los portadores de la hemofilia B. Algunos centrosespecializados disponen del análisis mediante reacción en cadenade la polimerasa del ADN en el amplificado del gen del factor VIIIobtenido a partir de linfocitos. Esta prueba permite la identificaciónde los portadores de la hemofilia A, directamente por medio delreconocimiento de un defecto genómico específico conocido en elárbol genealógico o indirectamente a través del estudio de lospolimorfismos de la longitud de los fragmentos de restricciónligados al gen del factor VIII. Estas técnicas también se aplican enel diagnóstico de la hemofilia A mediante biopsia de vellosidadescoriónicas en los fetos de 8-11 sem. (v. también Biopsia devellosidades coriónicas en cap. 247).

Los hallazgos típicos de la hemofilia son un TTP prolongado, un TPnormal y un tiempo de sangría también normal. Los análisisespecíficos de los factores VIII y IX determinan el tipo y la gravedadde la hemofilia. Como los valores de factor VIII también puedenestar disminuidos en la EVW, debe medirse el antígeno FVW en lospacientes con hemofilia A de diagnóstico reciente, en especial si laenfermedad es leve y no pueden obtenerse antecedentesfamiliares. Algunos pacientes presentan un FVW alterado que seune de forma anómala al factor VIII, el cual, a su vez, se catabolizacon mayor rapidez (EVW, tipo 2N).

Tras la terapia transfusional, aproximadamente el 15% de lospacientes con hemofilia A desarrollan anticuerpos que inhiben laactividad coagulante del factor VIII adicional administrado alpaciente. Se debe investigar la actividad anticoagulante del factorVIII en los pacientes (p. ej., determinando el grado de acortamientodel TTP inmediatamente después de mezclar el plasma delpaciente con partes iguales de plasma normal y tras la incubacióndurante una hora a temperatura ambiente), sobre todo antes de unaintervención programada que requiera terapia de sustitución.

Tratamiento

Los individuos hemofílicos deben evitar el empleo de aspirina. Enalgunos pacientes, el dolor incapacitante producido porcomplicaciones musculoesqueléticas puede requerir la utilizaciónjuiciosa de otros AINE que tienen un efecto menor y más transitorioque la aspirina sobre la función plaquetaria. Es esencial unaatención dentaria regular para evitar las extracciones y cualquiercirugía odontológica. Todos los fármacos deben administrarse porv.o. o i.v.; las inyecciones i.m. pueden causar grandes hematomas.Los hemofílicos recién diagnosticados deben vacunarse frente a lahepatitis B.

Como se expone en el caso de la EVW (v. Enfermedad de vonWillebrand en Trastornos hereditarios de la función plaquetaria encap. 133), la desmopresina puede elevar temporalmente los nivelesde factor VIII en los pacientes con hemofilia A leve (valores basalesde factor VIII del 5-10%), en quienes debe investigarse larespuesta. La utilización de desmopresina en un paciente sensible,tras traumatismos mínimos o antes de intervenciones odontológicasprogramadas, puede evitar la necesidad de terapia de sustitución.La desmopresina resulta ineficaz en los pacientes con hemofilia Agrave y en la mayoría de los pacientes con EVW, tipo 2N.





Tratamiento de sustitución. El plasma fresco congelado contienefactores VIII y IX. No obstante, a menos que se lleve a cabo unrecambio plasmático, no puede suministrarse suficiente plasmacompleto a pacientes con hemofilia grave como para elevar lasconcentraciones de los factores VIII o IX a niveles que prevengan ocontrolen eficazmente los episodios de hemorragia. El tratamientode elección de la hemofilia A consiste en concentrados de factorVIII recombinante o vírico inactivado. En el caso de la hemofilia B,el tratamiento de elección son los concentrados de factor IX víricoinactivado y altamente purificado.

En la hemofilia A debe elevarse transitoriamente la concentraciónde factor VIII a cerca de 0,3 U (30%) para prevenir la hemorragiatras una extracción dentaria o para detener una hemorragia articularen comienzo, a 0,5 U (50%) si ya es evidente una hemorragiaintramuscular o en una articulación importante y a 1,0 U (100%) enhemorragias con riesgo vital o antes de la cirugía mayor. Enepisodios hemorrágicos que entrañan peligro de muerte y durante10 d tras la cirugía mayor, deben administrarse perfusionesrepetidas al 50% de la dosis inicial calculada cada 8-12 horas, paramantener una concentración superior a 0,5 U (50%) durante variosdías.

La dosis se calcula multiplicando el peso del paciente en kilogramospor 44 (o en libras por 20) y por el nivel plasmático deseado deunidades. De esta manera, para aumentar el nivel de factor VIII deun varón que pesa 68 kg desde 0 a 1 U/ml, la dosis necesaria es 683 44 3 1 o 3.000 U de factor VIII.

En la hemofilia B, cuando la dosis de factor IX para el tratamientode sustitución se calcula en la forma descrita y se administra comofactor IX purificado, su concentración plasmática sólo aumenta lamitad de lo que cabría esperar según las unidades de factor IX quefiguran en el frasco. Este hecho puede reflejar una fijación del factorIX perfundido al endotelio vascular.

Para prevenir hemorragias tardías tras una extracción dentaria uotras causas de traumatismos de la mucosa orofaríngea (p. ej.,laceraciones linguales) debe administrarse un antifibrinolítico (ácidoe-aminocaproico, 2,5-4 g 4/d v.o. durante 1 sem o ácidotranexámico, 1,0-1,5 g 3/d o 4/d v.o. durante 1 sem).

El tratamiento de la hemorragia en hemofílicos que desarrollanun inhibidor del factor VIII es difícil y debe realizarse consultandoa un especialista. En los pacientes con un título inicial bajo deanticuerpos puede administrarse una dosis alta de factor VIII,calculada para superar al inhibidor y elevar temporalmente laconcentración plasmática de factor VIII. Si de este modo no seconsigue controlar la hemorragia, generalmente resulta inútil laperfusión adicional de factor VIII, debido al rápido ascenso del títulode anticuerpos. Los anticuerpos frente al factor VIII responsables dela actividad del inhibidor son heterogéneos y, en algunos pacientes,no inhiben, o lo hacen mínimamente, el factor VIII porcino. Por estarazón, en estos pacientes se ha demostrado la utilidad de unpreparado de factor VIII porcino de elevada pureza para controlar lahemorragia. El concentrado de complejo protrombínico, quecontiene factor IX y cantidades variables de una actividad que esindependiente de la acción del factor VIII en la coagulación, tambiénse ha utilizado para tratar la hemorragia grave en los pacientes conun título elevado de inhibidor, pero también puede inducir estados



de hipercoagulabilidad y trombosis paradójicas. El materialindependiente del inhibidor del factor VIII en el concentrado decomplejo protrombínico puede ser el factor IXa. El factor VIIarecombinante en dosis altas y repetidas (p. ej., 90 mg/kg) consiguecontrolar la hemorragia en algunos pacientes con un inhibidor delfactor VIII sin llegar a inducir la aparición de un estado dehipercoagulabilidad. El control a largo plazo de los inhibidores en lahemofilia A se logra en la mayoría de los pacientes mediante lainducción de una tolerancia inmunitaria por medio de la exposicióncontinua al factor VIII.

Infección por el VIH en hemofílicos. La mayoría de los individuoshemofílicos tratados con concentrados de plasma en los primerosaños de la década de 1980 están infectados por el VIH (v. cap.163). Algunos pacientes desarrollan trombocitopenia de origeninmunitario secundaria a la infección por el VIH, lo cual incrementala dificultad del tratamiento de los episodios hemorrágicos.

TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA COAGULACIÓNINFRECUENTES

En la tabla 131-3 se resumen otros trastornos hereditarios de lacoagulación; la mayoría de ellos son estados autosómicosrecesivos raros que sólo provocan enfermedad en los homocigotos.La deficiencia de factor XI es infrecuente en la población general,pero es más habitual en los descendientes de judíos europeos(frecuencia del gen del 5-9%). En los homocigotos y doblesheterocigotos, así como, en ocasiones, en los heterocigotos, seproduce un trastorno hemorrágico que se caracteriza porhemorragias relacionadas con lesiones (traumáticas o quirúrgicas).Otro trastorno importante aparece como consecuencia de ladeficiencia de antiplasmina A2, el principal inhibidor fisiológico de laplasmina. El análisis específico de antiplasmina A2 muestra valoresdel 1-3% de los límites normales. La profilaxis con ácidoa-aminocaproico o ácido tranexámico corrige la tendenciahemorrágica. Un heterocigoto con un valor de antiplasmina A2 del30-40% de los límites normales también puede padecer unahemorragia quirúrgica excesiva si surge un grado inhabitual defibrinólisis.





TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓNLas principales causas de trastornos adquiridos de la coagulaciónson la deficiencia de vitamina K (v. cap. 3), las hepatopatías, lacoagulación intravascular diseminada y el desarrollo deanticoagulantes circulantes.

TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN RELACIONADOS CONHEPATOPATÍAS

Las hepatopatías pueden alterar la hemostasia al provocardeterioro de la síntesis de factores de la coagulación, aumento de lafibrinólisis o trombocitopenia. En pacientes con hepatitis fulminanteo con hígado graso agudo del embarazo, la hemostasia se alteracomo consecuencia de la disminución de la producción y delconsumo de los factores de la coagulación en la coagulaciónintravascular. Estas enfermedades se comentan en otras seccionesdel Manual.

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA

(Coagulopatía por consumo, síndrome de desfibrinación)

Generación anómala de fibrina en la sangre circulante.

La coagulación intravascular diseminada (CID) suele ser elresultado de la entrada o de la generación en la sangre de unmaterial con actividad de factor tisular que inicia la coagulaciónsanguínea (v. fig. 131-1). La CID se origina generalmente a partirde una de las cuatro situaciones clínicas siguientes: 1)complicaciones obstétricas (p. ej., desprendimiento prematuro deplacenta, aborto terapéutico inducido con suero salino, síndrome deretención de feto muerto y fase inicial de la embolia de líquidoamniótico), en que accede material uterino con actividad de factortisular a la circulación materna. 2) Infecciones, especialmente pormicroorganismos gramnegativos. La endotoxina gramnegativaprovoca la generación de una actividad de factor tisular sobre lamembrana plasmática de los monocitos y las células endoteliales.3) Enfermedades malignas, sobre todo adenocarcinomas depróstata y páncreas secretores de mucina y leucemia promielocíticaaguda, en la que se cree que las células leucémicashipergranulares liberan material de sus gránulos con actividad defactor tisular. 4) Shock de cualquier etiología, probablemente debidoa la generación de actividad de factor tisular sobre los monocitos ylas células endoteliales.

Otras causas menos frecuentes de CID incluyen traumatismoscraneales graves que interrumpen la barrera hematoencefálica yque permiten la exposición de la sangre al tejido cerebral conpotente actividad de factor tisular, complicaciones de la cirugíaprostática que permiten la entrada en la circulación de materialprostático con actividad de factor tisular y mordeduras de serpientesvenenosas en las que penetran en la circulación enzimas queactivan el factor X o la protrombina o que convierten directamente elfibrinógeno en fibrina.

Síntomas y signos

La CID subaguda puede asociarse a complicacionestromboembólicas de hipercoagulabilidad, entre las que destacantrombosis venosas, vegetaciones trombóticas sobre la válvula



aórtica y émbolos arteriales surgidos de estas vegetaciones. Esinfrecuente la hemorragia anómala.

Por otro lado, la trombocitopenia y el agotamiento de los factoresplasmáticos de la coagulación de la CID masiva aguda determinanuna tendencia hemorrágica grave que empeora por la fibrinólisissecundaria; es decir, se forman grandes cantidades de productosde degradación de la fibrina que alteran la función plaquetaria y lapolimerización normal de la fibrina. Si la fibrinólisis secundaria esbastante extensa para deplecionar la antiplasmina A2 plasmática,entonces la pérdida de control del proceso fibrinolítico se suma a latendencia hemorrágica. Cuando esta CID masiva se produce comocomplicación de un parto o de una intervención quirúrgica que dejasuperficies cruentas (p. ej., prostatectomía), el resultado es unahemorragia intensa: los procedimientos invasivos (p. ej., punciónarterial en gasometrías) pueden originar hemorragias persistentesen los puntos de inyección, se forman equimosis en los sitios deinyecciones parenterales y pueden producirse hemorragias GIgraves a partir de erosiones de la mucosa gástrica.

La CID aguda también puede causar depósito de fibrina enmúltiples vasos sanguíneos de pequeño tamaño. Si la fibrinólisissecundaria no puede lisar la fibrina con rapidez, el resultado puedeser la necrosis hemorrágica de los tejidos. El órgano másvulnerable es el riñón, en que el depósito de fibrina en el lechocapilar glomerular puede desencadenar una insuficiencia renalaguda. Ésta es reversible si la necrosis se limita a los túbulosrenales (necrosis tubular renal aguda), pero irreversible si tambiénse destruyen los glomérulos (necrosis cortical renal). Los depósitosde fibrina también pueden ocasionar una lesión mecánica de loshematíes con hemólisis (v. Púrpura trombocitopénicatrombótica-Síndrome hemolítico-urémico en cap. 133). Enocasiones, la fibrina depositada en los pequeños vasos de losdedos de manos y pies conduce a gangrena y pérdida de losdedos, e incluso de los brazos y las piernas.

Datos de laboratorio

Los datos de laboratorio varían según la intensidad del trastorno.En la CID subaguda, los hallazgos son trombocitopenia, tiempo deprotrombina (TP) normal o mínimamente prolongado, tiempo detromboplastina parcial (TTP) acortado, concentración de fibrinógenonormal o moderadamente reducida e incremento de la cantidad deproductos de degradación de la fibrina. (Como la enfermedadestimula el aumento de la síntesis de fibrinógeno, un valor de ésteen el límite inferior de la normalidad [p. ej., 175 mg/dl] no es normalen un paciente enfermo y sugiere la posibilidad de una producciónalterada debida a hepatopatía o a consumo aumentado por CID.)

La CID masiva aguda produce un conjunto llamativo dealteraciones de laboratorio: trombocitopenia, coágulo de muypequeño tamaño (incluso no visible en ocasiones) cuando se dejaque la sangre coagule en un tubo de cristal, TP y TTP notablementeprolongados (el plasma contiene una cantidad insuficiente defibrinógeno para desencadenar el punto terminal de losinstrumentos de coagulación y los resultados de las pruebas amenudo se comunican de forma aproximada por encima de undeterminado valor [p. ej., >200 seg], que es el intervalo antes deque el instrumento automatizado gire hacia la siguiente muestra enla máquina), concentración de fibrinógeno plasmático




marcadamente reducida, prueba de paracoagulación de protaminaplasmática positiva para el monómero de fibrina y niveles muyelevados de dímero D plasmático y de productos de degradación dela fibrina en el suero. Los análisis específicos de los factores de lacoagulación muestran niveles disminuidos de múltiples factores,pero especialmente de los factores V y VIII, que se inactivan por laproteína C activada que se genera durante la CID.

La necrosis hepática masiva puede provocar alteraciones delaboratorio que se asemejan a la CID aguda. La concentración defactor VIII está elevada en la necrosis hepática porque este factores una proteína de fase aguda que se sintetiza en los hepatocitos yen las células del bazo y del riñón; se encuentra reducida en la CID.

Tratamiento

El principio terapéutico esencial consiste en identificar y corregir lacausa subyacente sin demora (p. ej., tratamiento con antibióticos deamplio espectro si se sospecha sepsis por gramnegativos,evacuación del útero en el desprendimiento prematuro de placenta).Una vez conseguido esto, la CID debe remitir con rapidez. Si lahemorragia es intensa, está indicado el tratamiento de sutitución:concentrados de plaquetas para corregir la trombocitopenia (ytambién como fuente de factor V en las plaquetas), crioprecipitadopara reponer el fibrinógeno y el factor VIII y plasma frescocongelado para aumentar los niveles de factor V y otros factores dela coagulación y también como fuente de antitrombina III, quepuede haberse agotado como consecuencia de la CID.

En general no está indicada la administración de heparina paradetener la CID, si puede controlarse rápidamente la enfermedad debase. Sin embargo, la heparina puede ser necesaria cuando loshallazgos clínicos sugieren el desarrollo de complicacionestrombóticas (p. ej., cuando una oliguria progresiva, a pesar de unaPA y un volumen vascular adecuados, haga pensar en laposibilidad del depósito progresivo de fibrina en el lecho capilarglomerular o cuando una cianosis y una frialdad crecientes en losdedos de las manos y los pies haga suponer la presencia degangrena incipiente). En pacientes con CID secundaria aenfermedades malignas no es posible el control rápido del procesosubyacente. En estos casos puede estar indicado el empleo deanticoagulantes para prevenir la CID, especialmente si el pacientees portador de un proceso maligno cuyo tratamiento pueda induciruna remisión. En el carcinoma metastásico de próstata, lacombinación de CID y fibrinólisis secundaria diseminada puederequerir la administración simultánea de heparina y ácidoa-aminocaproico (EACA) para controlar la hemorragia (p. ej., condosis iniciales de heparina de 500 UI y EACA de 1 g/h por vía i.v.continua, controlando la eficacia mediante la observación clínica dela hemorragia, recuentos de plaquetas y determinación defibrinógeno). Nunca debe emplearse heparina en la CID secundariaa traumatismos craneales ni cuando se sospechen hemorragias enel SNC por cualquier otro motivo.

Los concentrados de antitrombina III pueden resultar beneficiososen los pacientes con concentraciones de antitrombina III inferioresal 60% y hemorragia intensa. El concentrado de proteína C activadaha demostrado beneficio clínico en ciertos pacientes conmeningococemia y CID. También se está investigando la utilidad dela hirudina, un inhibidor de la vía del factor tisular y de los



inhibidores de las proteasas séricas.

TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN PORANTICOAGULANTES CIRCULANTES

Los anticoagulantes circulantes son sustancias endógenas queinhiben la coagulación sanguínea. En general se trata deanticuerpos que neutralizan la actividad de un factor de lacoagulación (p. ej., un anticuerpo contra el factor VIII o el factor V) ola actividad del fosfolípido procoagulante.

En ocasiones, los anticuerpos provocan hemorragia al unirse a laprotrombina y no por neutralización de la actividad de factores de lacoagulación. Si bien el complejo protrombina-antiprotrombinaretiene su actividad coagulante in vitro, se elimina rápidamente dela sangre in vivo produciendo una hipoprotrombinemia aguda. Unmecanismo similar puede originar concentraciones bajas de factorX, factor VII o factor von Willebrand. Con menor frecuencia, losanticoagulantes circulantes son glucosaminoglucanos con actividadanticoagulante similar a la heparina originada en su capacidad paraaumentar la reactividad de la antitrombina III. Estos anticoagulantessimilares a la heparina se encuentran principalmente en pacientescon mieloma múltiple o con otras enfermedades hematológicasmalignas.

Anticoagulantes contra el factor VIII

El plasma que contiene un anticuerpo contra el factor VIII presentalas mismas alteraciones en las pruebas de coagulación que elplasma de un paciente con hemofilia A, con excepción de que laadición de plasma normal u otra fuente de factor VIII al plasma delpaciente no corrige la anomalía hemostática.

En aproximadamente el 20-25% de los pacientes con hemofilia Agrave se desarrollan anticuerpos frente al factor VIII comocomplicación de la terapia de sustitución, dado que el factor VIIItransfundido es un agente inmunógeno extraño. También aparecenanticuerpos antifactor VIII en pacientes no hemofílicos: enocasiones en mujeres en el posparto, como manifestación de unaenfermedad autoinmunitaria sistémica subyacente o de unareacción de hipersensibilidad a un fármaco o como un fenómenoaislado sin datos sugestivos de enfermedad de base. Los pacientescon un anticoagulante antifactor VIII presentan riesgo de padecerhemorragias que pongan en peligro la vida.

El tratamiento con ciclofosfamida y corticoides ha conseguidosuprimir la producción de anticuerpos en ciertos individuos nohemofílicos. Con la posible excepción de las mujeres en elposparto, cuyos anticuerpos pueden desaparecer de maneraespontánea, debe intentarse el tratamiento con inmunodepresoresen todos los enfermos no hemofílicos. No obstante, como losinmunodepresores no parecen influir en la síntesis de anticuerposen hemofílicos, no se recomienda su empleo. Otros aspectos deltratamiento se han mencionado antes (v. Hemofilia).

Anticoagulantes circulantes

Un anticoagulante frecuente, descrito por primera vez en pacientescon LES y, en consecuencia, denominado anticoagulante lúpico,se identificó posteriormente en pacientes con diversasenfermedades, a menudo como un hecho no relacionado.



El anticoagulante altera la función del fosfolípido procoagulante enlas pruebas de coagulación in vitro, pero los pacientes que sólopresentan el anticoagulante lúpico no sangran en exceso. Demanera paradójica y por razones desconocidas, los pacientes conanticoagulante lúpico tienen un mayor riesgo de trombosis, quepueden ser tanto venosas como arteriales. También se hancomunicado abortos repetidos en el primer trimestre, relacionadosposiblemente con la trombosis de los vasos placentarios. Si uno deestos pacientes experimenta un episodio trombótico, sueleaconsejarse el tratamiento profiláctico a largo plazo conanticoagulantes.

Un subgrupo de pacientes con anticoagulante lúpico desarrolla unsegundo anticuerpo, el anticuerpo no neutralizante frente a laprotrombina, que induce hipoprotrombinemia. Estos pacientessangran de forma anómala. Se sospecha hipoprotrombinemiacuando las pruebas de cribado muestran un TP y un TTPprolongados y se confirma mediante un análisis específico. Estáindicado el tratamiento con corticoides, que a menudo tiene comoresultado un retorno rápido del TP a la normalidad y el control de lahemorragia.

El fenómeno de la anticoagulación in vitro se produce cuando losanticuerpos reaccionan con fosfolípidos aniónicos (incluyendo losfosfolípidos que se emplean en el TTP y en determinacionesespecíficas de factores de coagulación basadas en la técnica delTTP); estos anticuerpos no reaccionan con fosfolípidos puros, perosí con epítopos sobre la proteína que se une con los fosfolípidos.

Los anticuerpos antiocardiolipínicos se unen a la glucoproteína β2 I.El anticoagulante lúpico se fija a la protrombina. Existen datos quetambién sugieren que estos anticuerpos se unen a la proteína C, laproteína S y otros antígenos.

El anticoagulante lúpico suele detectarse mediante la prolongaciónaislada del TTP que no se corrige con una mezcla 1:1 de plasmadel paciente y plasma normal. El TP es normal o mínimamenteprolongado y existe a menudo una disminución inespecífica de losfactores de la coagulación que se miden por medio del TTP(factores VIII, IX, XI y XII). Algunas pruebas más sensibles utilizanun sistema de fosfolípido diluido, como el tiempo de veneno deserpiente de Russell diluido, el tiempo de coagulación con caolín, elTTP con fosfolípido diluido y el tiempo de inhibición detromboplastina tisular diluido. La especificidad del análisis delanticoagulante lúpico se eleva mediante la corrección de un tiempode coagulación prolongado con fosfolípidos (sobre todo fosfolípidoshexagonales).

Los anticuerpos anticardiolipínicos se detectan mediante análisisinmunoenzimático.

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Trastorno de la hemostasia

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