José Alejandro Cortés LaraMaría Isabel Cuéllar Azuero

Adriana Sofía Delgadoprograma de Medicina

Farmacología

INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS

Generalidades

• Los plaguicidas son usados para el control de diferentes agentes. – Insectos– Artrópodos– Vectores– Hongos y especies

vegetales• Agricultura, ganadería.

Generalidades• Se pueden clasificar de acuerdo con su uso, su

estructura química o toxicidad.

Generalidades• Son un grupo de sustancias

orgánicas derivadas de la estructura química del fósforo.

• Es frecuente que se presenten intoxicaciones accidentales por estos compuestos.

• Se genera un síndrome clínico característico, con síntomas colinérgicos secundarios a la estimulación de los receptores de acetilcolina.

Historia

1820 Lassaigne

estudia reacciones del alcohol con el

acido fosfórico.

1854 Clermont

Primer agente anticolinesterasic

o TEPP (Tetraetilpirofosfa

to).

1932 Lange y Krueger

Primeras investigaciones

modernas sobre los efectos

nocivos de los COF.

1937 Schrader definió

requisitos estructurales

para la actividad insecticida.

OMPA y TEPP. Paration

Antes y durante II Guerra Mundial

Se sintetizaron COF con fines

militares. Tabun, Sarin, Soman,

Ciclosarin. (En la actualidad persiste).

A partir de los años 50Uso en la

agricultura.

Epidemiología• Al año hay

aproximadamente: • 1’000.000 de

intoxicaciones accidentales

• 2’000.000 de intoxicaciones provocadas (suicidios) 200.000 terminan en la muerte.

OMS:

Daniel G. Fernández A., Liliana C. Mancipe G., Diana Fernández A., Intoxicación por organofosforados, Revista Med 18 (1):84-92,2011.

Epidemiología Centroamérica3% de los trabajadores agrícolas que están

expuestos a los plaguicidas sufren cada año una intoxicación aguda.

Tasa de incidencia: muestra un progresivo aumento del riesgo, pasando de tasas de • 6,3 por 100000 habitantes en 1992

• 19,5 en el año 2000

Tasa de mortalidad: presentan una tendencia al ascenso, pasando de un riesgo de muerte de • 0,3 por 100.000 habitantes en 1992

• 2,10 en el año 2000.

Daniel G. Fernández A., Liliana C. Mancipe G., Diana Fernández A., Intoxicación por organofosforados, Revista Med 18 (1):84-92,2011.

Eventos en Colombia

1967 en Chiquinquirá, 800 intoxicados y 80

muertos con parathión

1970 en Puerto López, 190

intoxicados y 7 muertes.

Pasto en 1977, 300 personas intoxicadas

y 15 muertes con parathión.

Se evidencia un aumento progresivo en la cantidad de casos atribuido a los siguientes fenómenos: • Aumento en el consumo de plaguicidas debido a la actividad

agroindustrial • Aumento en la cantidad de sustancias disponibles en el mercado

para uso industrial y doméstico.• Mejora en la calidad de la vigilancia al evento.

Epidemiología en Colombia

Año Número de casos2005 4.228

2006 5.219

2007 6.266

2008 6.659

Organofosforados más usados en Colombia

Daniel G. Fernández A., Liliana C. Mancipe G., Diana Fernández A., Intoxicación por organofosforados, Revista Med 18 (1):84-92,2011.

Clasificación según toxicidad

I IVIIIII

Hospital universitario Hernando Moncaleano Perdomo de Neiva

Adriana Zamora*, Dagoberto Santofimio, intoxicaciones agudas en el hospital universitario de Neiva, Colombia, entre el 2005 y el 2010, revista facultad de salud - RFS enero - junio 2010 • universidad surcolombiana • Neiva - Huila vol. 2 nro. 1 - 2010: 59-69

Propiedades fisicoquímicas

Grupos alquílicos, alcoxi, ariloxi, amido o mercaptano

Tercer sustituyente:Halógeno, cianuro, tiocianato, fenoxi, tiofenoxi, fosfato o carboxilo

TOXICOCINÉTICA

Absorción Distribución

Metabolismo

Excreción

Absorción

La mayoría son compuestos liposolubles, no ionizados.• Vía cutánea.• Vía respiratoria.• Vía digestiva

• n

Distribución

• Todos los órganos y tejidos.

• Concentraciones más altas en hígado y riñones.

• Compuestos más lipofílicos se almacenan en los tejidos graso y nervioso, pueden ser liberados.

MetabolismoLas reacciones metabólicas que sufren los OP dentro del organismo de los mamíferos pueden agruparse en la siguiente forma:

1. Reacciones generales de activación:

Consisten principalmente en reacciones de oxidación catalizadas por oxidasas microsómicas, dependientes del NADPH (hígado) por medio de las cuales el compuesto original se transforma en uno mucho más tóxico ("oxonización“) ej: paratión a paraoxón .

2. Reacciones de detoxicación :

Son reacciones hidrolíticas y se deben principalmente a la ruptura de un enlace en el éster del fósforo, la cual produce sustancias de menor toxicidad y con mayor solubilidad en agua, que facilita su excreción por orina. (fosfatasas, ariltransferasas, carboxiesterasas)

3. Reacciones de biotransformación de los grupos funcionales no fosfóricos:

Son importantes en la detoxicación de ciertos plaguicidas que contienen grupos carboxiester, carboxamida o nitro.

Metabolismo

4. Reacciones de conjugación:

Tienen por objeto aumentar la excreción, promoviendo el proceso de filtración glomerular y evitando el almacenamiento de los compuestos originalmente lipofílicos, en los lípidos orgánicos. Se ha descrito formación de glucurónidos, glucósidos, sulfatos, reacciones de mediación y conjugación con glutatión.

Excreción

Antes se admitía que la mayor parte de los residuos eran eliminados una vez transcurridas las 48 hs de la exposición. Sin embargo, el tiempo varía entre días y semanas, depende de la liposolubilidad.• Orina.• Heces.• Aire espirado.

Mecanismo de acción

Receptores de unión a ACh

Sitios donde se encuentra la acetilcolina

Los organofosforados fosforilan la enzima acetilcolinesterasa.

Reaccionan con la zona esterásica de la enzima.

Forman una unión estable que si no se rompe mediante el tratamiento, se hace irreversible.

La pérdida de la función enzimática permite la acumulación de acetilcolina en el espacio intersináptico y su correspondiente crisis colinérgica.

INHIBORES DE LA COLINESTERASA incluyen:

Organofosforados (Esteres de ácido

fosfórico)

Inhibidores directos

Inhibidores Indirectos

Carbamatos (Esteres de ácido carbámico)

DIRENCIAS ENTRE ORGANOS FOSFORADOS Y CARBAMATOS

• ORGANOFOSFORADOS• Irreversible• Mas liposolubles• Se recomienda utilizar las oximas .• Produce metabolitos

activos que son tóxicos.

• CARBAMATOS• Reversible• No se recomienda el uso de

oximas. (Excepción Carbofurano que se comporta como organosfosforado.)

• Biotransformación se da por tres mecanismos: HIDRÓLISIS, OXIDACION Y CONJUGACION

• La intoxicación en ambos casos se ve reflejada como crisis colinérgica ya que ambos Bloquean la enzima Acetilcolinestasa en la hendidura sináptica.

CARBOFURANO

Plaguicida sistémico que pertenece al grupo químico de los carbamatos.

Como es una sustancia supremamente tóxica, en el tratamiento de las intoxicaciones se usan oximas, tal como se haría con un organofosforado (es una excepción).

Los seres humanos lo pueden absorber por inhalación, por ingestión, por la piel o a través de los ojos.

Manifestaciones clínicasLa aparición de los síntomas es más rápida cuando se inhala.

La mayoría de los agentes producirán los primeros signos y síntomas en las primeras 6 a 12 horas.

Otros agentes presentan retraso en la aparición de síntomas:

Desulfuración oxidativa

Aparición de síntomas:o Inhibidores directos de

la AChE: DICLORVÓS

o Inhibidores indirectos que necesitan activación metabólica:

PARATIÓN PARAOXÓN

Manifestaciones clínicas

Intoxicación aguda (6 a 12 horas)

Síndrome intermedio (24 a 96 horas)

Intoxicación Crónica (Más de 3 meses)

Neuropatía retardada (7 a 21 días)

Intoxicación aguda

Adriana Zamora Suarez, Toxicología Clínica , Neiva, 2014.

MATCH

Síndrome intermedioCUADRO NICOTÍNICO

Debilidad - HiporreflexiaInsuficiencia respiratoria (compromiso de músculos respiratorios)Anormalidades de los nervios cranealesParálisis de los músculos proximales de los miembros superiores y de los flexores del cuello

• Factor de riesgo para desarrollarlo: Agentes organofosforados solubles en grasa.

• Se presenta con mayor posibilidad cuando valores de colinesterasa eritrocitaria están bajos.

Adriana Zamora Suarez, Toxicología Clínica , Neiva, 2014.

Neuropatía retardada• Axonopatía simétrica distal sensitivo

motora de carácter agudo y bilateral.

• MECANISMO PATOGÉNICO:• No depende de la inhibición de la

AChE. • Fosforilación de la enzima axonal

NTE (esterasa neurotóxica)

• Riesgo de desarrollarla: Asociado con algunos orgafosforados TRIORTOCRESILFOSFATOAdriana Zamora Suarez, Toxicología Clínica , Neiva, 2014

Síntomas de la neuropatía retardada

Los cuadros se presentan en forma exclusiva en pacientes que estuvieron

severamente intoxicados.

Adriana Zamora Suarez, Toxicología Clínica , Neiva, 2014

Neurotoxicidad periférica (Sensitiva y motora)

POSIBLEMENTE:• Cambios de comportamiento• Miopatías con rabdomiólisis• Alteraciones de los neutrófilos• Efectos sobre el sistema inmunitario• Alteraciones de la memoria, alerta y

atención

Intoxicación crónica

Adriana Zamora Suarez, Toxicología Clínica , Neiva, 2014

• Indica el grado de inhibición de las sinapsis colinérgicas.

• La ACGIH americana estableció como índice de exposición biológica (BEI) una reducción de la actividad de la colinesterasa eritrocitaria al 70% del valor basal.

• Esta inhibición del 30% es indicativa de sobreexposición.

• Muy sensible y poco específica. Puede verse alterada por algunos fármacos, sustancias psicoactivas o desnutrición.

Colinesterasa eritrocitaria

Colinesterasa sérica

VALORES NORMALES:90 a 164 uΔph/h

(Técnica de Mitchell)

Tratamiento

Medidas generales

• Baño exhaustivo del paciente• Manejo de la vía aerea• Acceso venoso• Monitoreo cardiaco y toma de EKG• Lavado gástrico• Anticonvulsivantes• Sonda vesical a cistofló

Medidas específicas

•Atropinización•Pralidoximas

Adriana Zamora Suarez, Toxicología Clínica , Neiva, 2014

Baño exhaustivo

Protección del personal

ÉNFASIS: Cuero cabelludo, pliegues

retroauriculares, conducto auditivo

externo y uñas

Paciente debe ser bañado a su ingreso (si el

contacto fue por vía dérmica) y los siguientes días.

Manejo de la víaaérea

Retirar cuerpos

extraños de la boca Succión

frecuente de secreciones y oxigenación.

*Intubación para soporte ventilatorio y control de las secreciones

SUCCINILCOLINA

APNEA

Acceso venosoCanalizar dos venas:

1. Para administrar atropina2. Para líquidos endovenosos con

el objeto de hidratar

Monitoreo cardiaco • Complicaciones cardiacas son

frecuentes en las primeras horas de exposición

• Asociadas a: hipoxemia, acidosis y alteraciones electrolíticas

• Toma de EKG• Control de pulsoximetría• Control de gases arteriales y

electrolitos

Lavado gástrico

Sonda orogástrica o

sonda nasogástrica

Útil: máximo una hora desde la ingesta

Agua instilando cantidades de 100 a 200 cc y extrayéndolos

posteriormente

NO UTILIZAR CANTIDADES

MAYORES (vómito o

broncoaspiración)

NO USAR sustancias tipo

lácteos o aceites

(aumenta absorción)

Sonda vesical a cistofló

Anticonvulsivantes Convulsiones por hipoxia y/o toxicidad.Pueden ser controladas con: Diazepam o lorazepam IV. Si persisten: Fenobarbital IV

Evitar retención urinaria durante la atropinización

En instituciones de baja complejidad pueden NO estar disponibles, por lo que se usa MIDAZOLAM IV

• (l- Hyosciamina) Contiene un ácido aromático (Acido Trópico) esterificado con una base llamada Atropina. NO tiene puente de oxigeno.

• Es una amina terciaria, por lo que se esperan efectos sobre el SNC.

Medidas específicas

ATROPINA:

• Con dosis terapéuticas (1 mg de atropina) y aún mayores, se bloquean todos los receptores muscarínicos.

• Los receptores nicotínicos del ganglio autónomo y de la placa neuromuscular son respetados con dicha dosis.

ATROPINA:

ANTAGONISMO COMPETITIVO con la acetilcolina y otros antagonistas colinérgicos, por los receptores muscarínicos.

• La atropina no distingue los receptores muscarínicos selectivos, los bloquea a todos por igual.

• Pirenzepina: Antagoniza M1• Metroctamina: Antagoniza M2

ATROPINA:

• Controla el síndrome tóxico así:– Dosis inicial 2 a 4 mg IV– Se continúa igual dosis a criterio médico.

Taquicardia, piel caliente y seca, midriasis, parálisis de la acomodación del cristalino, disminución del peristaltismo intestinal, boca seca, retención urinaria, etc.

ATROPINIZACIÓN:

RAM:

• La dosis terapéutica es de 0.5 a 1 mg• 300 a 400 mg en adulto y en niños 100 mg

pueden ser fatales.

• Nauseas con o sin vómito, dolor abdominal, diarrea o estreñimiento, alucinaciones, euforia, hiper o hipotonía, midriasis, coma, convulsiones, apnea y muerte.

RAM: Delirio atropínico

• Su empleo es útil durante las primeras 48 horas de hospitalización.

Pralidoximas

Reactivadores de la colinesterasa

Dosis:30 mg/kg en cada dosis diluido en 200 cc de SSN 0,9%. IV lento durante una hora.

Repetición cada 6 horas por 24 horas: Cuatro dosis en total.

Pralidoximas

Revierte efectos nicotínicos colinérgicos que no fueron alterados por la atropina.

Detoxificación de las moléculas de organofosforados no unidos.

Reactivación de la colinesterasa por desunión de los sitios fosforilados activos.

Latencia: 10 a 40 minutos

CARBÓN ACTIVADO

• Una familia de adsorbente carbonáceos altamente cristalino y una porosidad interna altamente desarrollada.

• Un gramo de carbón activado tiene una superficie de adsorción de 1.200 m2 .

¿Que es?El carbón activado no está indicado, debido a que no adsorbe, en caso de ingestión de:• Cáusticos• Hidrocarburos• Hierro• Litio• Plomo• Alcoholes (metanol, etanol, etilenglicol, isopropílico)

PROPIEDADES DEL CARBON

• Sus propiedades le confieren la capacidad de realizar enlaces con otros elementos, puede forma un total de 4.

• El carbón activado es la unión de muchos carbonos, donde se generan espacios para que las moléculas que pasan por estos queden atrapados por las cargas que posee, siendo enlaces covalentes lo que indica que se puede volver activar

CARBON ACTIVADO EN INTOXICACIÓN AGUDA

• El carbón activado puede ser usado en la intoxicación aguda por organofosforados, pues evita que se siga absorbiendo en las vías digestivas.

• Otra finalidad es evitar la reabsorción de los metabolitos del organofosforado que están siendo excretados por las heces, ya que estos pueden entrar al ciclo entero-hepático.

DOSIS DE CARBÓN ACTIVADO

Carbón activado con agua DOSIS ÚNICA: 1 gr/kg

Carbón activado con agua MÚLTIPLES DOSIS: 1 gr/ kg cada 2 a 6 horas

TRATEMIENTO PARA EL SX INTERMEDIO

• Los pacientes con síndrome intermedio requieren un óptimo manejo respiratorio

• Atropina: se debe tener en cuenta el estado general del paciente, debido a que podemos empeorar su estado al administrarla.

• Pralidoximas: de la misma manera se debe suministrar con precaución, siempre teniendo en cuenta los síntomas del paciente.

La Atropina se puede usar en el Sx intermedio dependiendo de la evolución del paciente, si éste presenta síntomas muscarínicos y aun la AChE no está funcionando es recomendable usar.• Si el paciente no presenta

sintomas muscarinicos no es recomendable.

• Ventilación mecánica.

REHABILITACION EN LA NEUROPATIA RETARDADA

• Se va aplicar un tratamiento de rehabilitación consistente en cinesiterapia activa-asistida, ejercicios activos de potenciación muscular, electro estimulación exponencial a nivel de la musculatura deficitaria, ejercicios de estimulación propioceptiva y reeducación de la marcha con ayudas decrecientes.