Dra. Ana Alfaro ArrietaMedicina Nuclear

Metabolismo de Iodo, biosíntesis, transporte y metabolismo de hormonas tiroideas.

Regulación de la función y crecimiento de la glándula tiroides.

1. Iodo

2. Tiroglobulina (TG)

3. Tiroperoxidasa (TPO)

4. Peróxido de hidrógeno (H2O2)

Componente de los alimentos que es absorbido como ioduro en el tracto gastrointestinal. (100-300 mg/d)

Penetra en el tirocito atravesando la membrana basal del mismo.

Deshalogenación de las hormonas tiroideas en tejidos periféricos.

66% del iodo circulante se excreta por riñón.

33% restante es captado por la tiroides en forma inorgánica, incorporándose luego en forma organificada a las hormonas.

El > pool de iodo está en la tiroides: 6-12 mg, el 95% se encuentra organificado (30 veces más que en plasma)

Mecanismo de captación iodo◦Activo: transportador NIS (prot. de memb)

acopla la translocación al interior del tirocito de Na a favor y I en contra de sus gradientes.

◦Energía: ATPasa que desplaza Na hacia afuera y K hacia adentro en contra de sus gradientes electroquímicos.

La capacidad de concentrar ioduro en el tirocito es inhibida por perclorato y tiocianato (prueba defectos de organificación del iodo)

Las glándulas salivales, mama, la mucosa gástrica y la del cuello uterino concentran ioduro.

Captación de I es estimulada por TSH.

Glicoproteína sintetizada en el retículo endoplásmico y a la cual se integran Hidratos de carbono del aparato de Golgi (tirocito)

Forma parte del coloide del lumen del folículo tiroideo.

2 cadenas polipeptídicas con PM: 660 kd. Aminoácidos: 5496. Contenido de iodo: 0.1-1.1 %. 27 átomos de I por molécula

Hemoproteína glicosilada en un 10% Unida a la membrana apical de cara al lumen PM: 90.000 Cataliza la incorporación de I a los grupos

tirosilos de la TG para formar: MIT y DIT, y del acoplamiento de las mismas para originar: T3 y T4.

El ioduro captado por la glándula debe ser oxidado antes de poder actuar como agente iodante.

Esta oxidación la cumple la TPO utilizando peróxido de hidrógeno como segundo sustrato.

Requiere un mecanismo peroxidativo catalizado por la TPO, donde la H2O2 actúa como cosustrato oxidante del ioduro absorbido.

1. Transporte activo del iodo (ioduro) en la zona basal y apical del tirocito.

2. Síntesis intracelular de la Tiroglobulina (TG) y acumulación de la misma en el lumen del folículo tiroideo.

3. Iodación de los residuos tirosilo de la TG en la zona apical del tirocito, produciendo MIT y DIT.

4. Acoplamiento en la zona apical intraluminal de las iodotirosinas presentes en la TG para formar T3 y T4.

5. Reabsorción de la TG desde el lumen hacia el interior del tirocito.

6. Protelisis intracelular de la TG con liberación de iodotirosinas e iodotironinas y posterior secreción a la sangre de las iodotironinas.

7.Deshalogenación intratiroidea de las iodotirosinas para reutilizar el ioduro liberado.

8.Deshalogenación intra y extratiroidea de las hormonas tiroideas.

2 moléculas de DIT (TG) se acoplan para formar T4 (TPO)

1 molécula de MIT y otra de DIT se acoplan para formar T3

Las H.T. se almacenan en la TG del coloide en el lumen

Para su liberación, la Tg es internalizada hacia el interior de la célula por macropinocitosis (inespecífica) y micropinocitosis por vesículas (mediada por receptores y endocitosis inespecífica)

Macropinocitosis: pseudópodos que engloban TG, formando gotas intracelulares que migran de la cara apical a la basal, se fusionan con lisosomas, las HT son liberadas por proteasas. A medida que se acercan a la cara basal: se densifican y achican hasta desaparecer por proteólisis

Micropinocitosis: Activado por receptores apicales, las microvesículas se integran a los lisosomas.

Estimulados por TSH, inhibido por exceso de ioduros que bloquean a las proteasas

99 % H.T. circulan unidas a proteínas. Son 3 las proteínas transportadoras:

1. TBG: (alfa glob) transporta el 70% H.T (25% de ocupación), máx afinidad, min capacidad

2. Transtirretina (TTR o TBPA): prealbúmina Transporta el 10-15 %.

3. Albúmina: < afinidad que TTR, transporta el 10-20 %, baja afinidad, gran capacidad

Lipotroteínas: transportan 6% T4 y 3% T3

T4: unida a TBG, TTR y albúmina◦ fracción libre: 0,1% del total◦ vida media: 8 días◦ secreción diaria: 90 ug

T4: deshalogenación extratiroidea: 70-80% de la secretado, origina T3 y T3r

T3 es la biológicamente activa.◦ 65-80% de la T3 circulante proviene de la

deshalogenación periférica de T4◦ 99.5% circula unida a TBG, TTR y albúmina.◦ Vida media: 1.5 días◦ tasa media de producción: 26 ug

TG sérica: 0-50 ng/ml, aumenta en Hashimoto y Carcinoma tiroideo

Deshalogenación de T4: secuencial y no aleatoria

70% de T4 secretada diariamente origina iguales cantidades de T3 y T3r

El 70-90 % de T3 y el 95-98 % de T3r son producidas por deshalogenación periférica de T4

Un tercio del catabolismo no se produce por deshalogenación◦ Conjugación (sulfatación y glucuronización)◦ Metilación◦ Deaminación◦ decarboxilación ◦ clivaje del puente éter

Parte de los conjugados son reabsorbidos de la bilis en circuito entero-hepático

2 deiodinasas: 5 y 5’ generan productos a partir de T4

Los productos no son tiromiméticos, ni calorigénicos, producen T3r y reciclan el Iodo

5 deiodinasa: todos los tejidos excepto hipófisis

5’ deiodinasa: 2 isotipos: I y II◦ 5’ tipo I: hígado, riñón, SNC (MMI la bloquea)◦ 5’ tipo II: SNC, hipófisis, grasa parda

TSH: actúa a través de receptor ubicado en la membrana basal (rTSH)

rTSH: receptor asociado a proteína G 7 dominios transmembrana, 3 bucles

internos y 3 externos. Gen de TSH: brazo largo cromosoma 14 Cada célula folicular tiene 1000 receptores

a TSH

Park S M , Chatterjee V K K J Med Genet 2005;42:379-389

Receptor de TSHReceptor de TSH

También en: fibroblastos, linfocitos, adipocitos, miocitos cardíacos, riñón, glándula suprarrenal, regiones cerebrales y timo

Puede activarse por hCG durante el embarazo y por autoanticuerpos en la enfermedad de Graves (TRAB)

Organogénesis tiroidea no depende de la acción de la TSH (en etapa temprana).

En la tiroides en desarrollo, la activación de su receptor por parte de la TSH coincide con la síntesis de HT, indicando que la TSH se requiere para una definitiva diferenciación de la glándula.

Todas las etapas de la síntesis de HT están controladas por la TSH

La expresión del gen del transportador de I (NIS) está aumentada por la TSH

TSH estimula la generación de H2O2

TSH estimula la macroendocitosis de la TG

La TSH es el principal regulador del crecimiento tiroideo en condiciones normales (aunque no en la embriogénesis).

Mutaciones de rTSH al activarse son responsables de la mayoría de los adenomas autónomos (benignos), pero la activación por parte de oncogenes, en diferentes cascadas pueden originar carcinomas.

Capacidad de la tiroides de modular su función y capacidad proliferativa, así como la respuesta a la TSH y a los factores de crecimiento

La autorregulación depende de la [I]intraglandular

Normalmente el I es el factor limitante de la biosíntesis de HT, además interviene en la regulación de las funciones y proliferación tiroideas

La acción inhibitoria del exceso de I es revertida por fármacos que inhiben a la peroxidasa tiroidea: MMI y PTU

Para ejercer sus efectos, el I debe ser incorporado a una molécula orgánica, que es el mediador de los mismos

El efecto inhibitorio del I es proporcional a la cantidad de I orgánico formado

Mediadas por receptores nucleares, regulando la expresión de genes involucrados en procesos tales como: lipogénesis, gluconeogénesis, proliferación celular, apoptosis.

Se unen preferentemente a T3 (afinidad 10-15 veces > que T4).

Para ejercer los efectos en cerebro e hipófisis, se requiere que los receptores estén ocupados en un 75 % con HT, en hígado y riñón una ocupación del 50% es suficiente

Enfermedad de Graves Basedow

Definida como aquella situación en la cual un aumento de las hormonas tiroideas en sangre lleva a signos clínicos y/o bioquímicos de exceso de HT a nivel tisular

◦ Con hipertiroidismo◦ Sin hipertiroidismo

Estímulo tiroideo anómalo◦ Graves Basedow◦ Tumor trofoblástico

Autonomía tiroidea intrínseca◦ Adenoma tóxico o enfermedad de Plummer◦ Bocio multinodular tóxico

Secreción inapropiada de TSH◦ Tumor secretor de TSH◦ Resistencia parcial (central) a las hormonas tiroideas

Destructivos◦ Tiroiditis subaguda virósica (de Quervain)◦ Tiroiditis subaguda linfocítica

Esporádica Post parto (Amino)

◦ Tiroiditis aguda Facticios Metástasis funcionantes de carcinoma

tiroideo Struma ovarii

Presentación clínica: Clínica de hipertiroidismo Oftalmopatía aparente 50 a 80% . Con TAC

más del 85% Bocio difuso: 70% de los casos Otro componente autoinmune:

◦ mixedema pretibial aparente: 1% (con eco 70%)

Presentación en el 85% de los casos◦ 40% conjuntamente◦ 40% luego de la aparición del hipertiroidismo◦ 20% previamente

Etiología: Anticuerpos contra receptor de TSH expresado en fibroblastos, músculo y grasa intraorbitaria

Factores predisponentes: genéticos, individuales, medioambientales (tabaco)

Factores inmunes: invasión de linfocitos T, liberación de anticuerpos anti rTSH, citokinas

Factores celulares: células precursoras de fibroblastos (glicosaaminoglicanos) y adipocitos (proliferación)

Factores mecánicos: aumento de tejidos blandos en una cavidad ósea inextensible

Herramientas diagnósticas: ◦Determinaciones hormonales: TSH, T4,

T3, anticuerpos◦Captación de yodo radioactivo◦Centellograma tiroideo

Diagnóstico de la situación, morfología, volumen (peso estimado del tejido tiroideo funcional), nodularidad y estado funcional de la glándula tiroidea.

El Tc-99m es atrapado y concentrado por la glándula tiroidea, pero no es organificado ni incorporado a las hormonas tiroideas

Correlación de la estructura con la función: enfermedad de Graves, adenomas tóxicos, bocio multinodular, nódulos fríos.

Valoración del volumen y funcionalidad para administración de dosis terapéuticas de I-131 en pacientes con hipertiroidismo.

Localización de tejido tiroideo ectópico (ej. sublingual) y valoración de quiste del conducto tirogloso.

Valoración del hipotiroidismo congénito o confirmación de atireosis.

Evaluación de bocios intratorácicos. Diagnóstico diferencial de tiroiditis e hipertiroidismo facticio. Selección de nódulos previa a la realización de BAAF.

El 99mTc es captado por el tiroides a los 20 minutos.

Corto semiperiodo (6 horas) permite administrar dosis más altas que con 131I.

Elevado flujo de fotones de 140KeV Es atrapado por el tiroides de forma similar

al yodo pero no es organificado, lo que puede producir algunas discrepancias en los resultados gammagráficos con tecnecio y yodo en las tiroiditis crónicas y nódulos benignos o malignos.

Administración por vía oral. Es captado y organificado por el tiroides. Desventaja es su alta dosis de radiación

absorbida, la alta energía de su pico principal y su prolongado semiperiodo (8 días), por lo que está cada vez más en desuso.

En caso de sospecha de bocio intratorácio o tiroides ectópico, se puede realizar el estudio con I-131 por ser más fisiológico y tener este último un pico energético gamma más alto.

Modalidades de tratamiento:

Ninguno de los disponibles es el mejor Todos pueden fracasar y tener reacciones

adversas Elección final depende no sólo de razones

médicas, sino también de la experiencia personal del médico, preferencias del paciente, disponibilidad del recurso y entorno socioeconómico

Factores pronósticos negativos para remisión: ◦ Gran bocio◦ T3 muy elevada◦ Alto título de anticuerpos◦ Alta ingesta de yodo◦ Tabaco◦ Sexo masculino (?)

Factores a favor:◦ Pacientes jóvenes◦ Efecto anti inmune◦ Bocio moderado◦ Oculopatía ◦ Primer episodio◦ Cuadros graves◦ Embarazo

Objeciones◦ Tiempo prolongado◦ Resultado incierto ◦ Reacciones adversas

Efectos adversos menores:◦ Erupción, urticaria, prurito,

pérdida de pelo, pigmentación de la piel

◦ Edema◦ náuseas, vómitos, malestar

epigástrico, pérdida del gusto◦ Artralgia, mialgia, parestesia, y

dolor de cabeza. ◦ Somnolencia, neuritis, vértigo◦ Sialadenopatía◦ Linfadenopatía◦ Ictericia◦ Nefritis

Efectos adversos severos◦ Inhibición de la mielopoyesis

con agranulocitosis, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia aplásica;

◦ Síndrome similar al lupus (incluyendo esplenomegalia);

◦ Reacciones hepáticas severas (incluyendo encefalopatía, necrosis hepática fulminante, y muerte); periarteritis; e hipoprotrombinemia y hemorragia.

◦ Nefritis◦ Neumonitis intersticial.

A favor Edad mayor Sin reacciones

adversas Sencillo y repetible No oculopatía Recidivas Cuadros leves

Objeciones Exacerbación inicial Oculopatía Tardanza en actuar Aislamiento

Contraindicaciones Embarazo Lactancia

Bocios muy grandes Nódulos sospechosos Contraindicaciones a otros tratamientos

Objeciones◦ Morbimortalidad◦ Costo◦ Oculopatía

El yodo radioactivo puede exacerbar el hipertiroidismo en los primeros días que siguen a su administración

La oftalmopatía si está presente puede exacerbarse (15 % de los casos). En general en forma leve y transitoria, puede ser grave en el 5 % de los que se exacerban.

Beta bloqueantes: indicados siempre Antitiroideos: no dar de rutina Corticoterapia ocasional, indicaciones

precisas◦ exacerbación del hipertiroidismo◦ prevención de la oftalmopatía en casos muy

puntuales

Depende del estado del paciente◦Hipertiroidismo moderado: beta

bloqueo◦Oculopatía moderada a grave, en

actividad no dar yodo radioactivo◦Oculopatía leve-moderada: evaluar

corticoterapia, según factores de riesgo, decisión individual

El concepto actual es no darlos rutinariamente

Se reservan para hipertiroidismos graves, bocios grandes con gran reservorio de hormonas y pacientes con riesgo cardiológico

Puede haber exacerbación del hipertirodismo al suspenderlos, independientemente del efecto del yodo radiactivo

Disminuyen la efectividad de la dosis terapéutica, especialmente el PTU

En caso de indicarlos: Usar hasta el eutiroidismo Suspenderlo 4 días antes del 131I No se recomienda reanudar después y si se

hace, no antes del 7º día

Al mes T3 y T4 Si permanecen elevadas según el rango y

el estado del paciente conducta espectante o asociar antitiroideos hasta observar el efecto de la dosis.

En caso de ser necesario puede repetirse a partir del 4º a 6 º mes.

Controles cada dos meses de TSH, T4 y T3 De presentarse hipotiroidismo corregir

inmediatamente Para pesquisa de hipotiroidismo especial

atención a la T4, la TSH puede permanecer inhibida

Informe exhaustivo sobre conveniencias y aspectos negativos

Descartar embarazo el día de la toma Indicar cesación de tabaco Indicar aislamiento, reposo Indicar beta bloqueo Pautas de alarma por exacerbación

posible

En caso de exacerbación asociar Prednisolona 20 mg/día durante 7 a 10 días

El hipotiroidismo no se considera un efecto indeseable. En caso de presentarse asegurar sustitución plena con hormona tiroidea

Se autoriza embarazo a partir del 6 mes de la toma (6 a 12 meses)

Es el exceso focal de función y masa de células tiroideas en focos potencialmente “tóxicos” que pueden producir hipertiroidismo no autoinmune.

Producción de HT independiente de TSH Áreas autónomas pueden ser uni o

multifocales: nódulo o BMN

Los adenomas tiroideos autónomos son tumores benignos encapsulados monoclonales que crecen, metabolizan iodo, y segregan hormonas tiroideas independientemente del control normal de la tirotrofina.

Más de un nódulo en distinta etapa de evolución.

Policlonales la mayoría.

•La palabra TOXICO define al adenoma desde un punto de vista funcional.

•Es clínica y centellográficamente un nódulo simple con hallazgos bioquímicos y signos clínicos de sobreproducción de hormonas tiroideas.

Incidencia de hipertiroidismo en pacientes con adenomas funcionantes inicialmente eutiroideos es del 4% anual.

Depende: Tamaño nodular Aporte de yodo Edad del paciente

Heterogeneidad en la morfología y función de los folículos en BMNHeterogeneidad en la morfología y función de los folículos en BMN

Nódulo único o multiples en cuello. Con o sin síntomas de hipertirodismo.

Tienden a ser pacientes mayores que los pacientes con enfermedad de Graves.

Frecuentemente consultan primariamente por el nódulo asintomático que puede ser de larga data.

Relacionada con el Nódulo

Relacionada con la sobreproducción de HT

Estética

Obstrucción mecánica:•Cervical•Traqueal•Esofágica•Venosa•Mediastínica•Retroesternal•Intratorácica

Estética

Obstrucción mecánica:•Cervical•Traqueal•Esofágica•Venosa•Mediastínica•Retroesternal•Intratorácica

Relacionada con la sobreproducción de HT Síntomas comunes al hipertiroidismo

Cardiovasculares Respiratorio Peso Piel y faneras Gastrintestinales SNC Reproductor Neuromuscular

Diferencias con Graves: No mixedema No exoftalmos

Clínica

Laboratorio: TSH, T3, T4, anticuerpos

Imágenes Ecografía Gammagrafía

Tx médico: PTU o Metimazol

Tratamiento definitivo:◦ Dosis terapéutica de 131I ◦ Cirugía

Desventajas: Riesgo de cirugía en general. Cicatriz. Hipotiroidismo (0-40%)

Ventajas: Controla rápida y permanentemente el hipertiroidismo. Bajo riesgo de complicaciones.

Indicaciones: Nódulos mayores de 3-4cm en pacientes jóvenes. BMN tóxicos de gran tamaño con síntomas compresivos

locales o sospecha de malignidad.

Ventajas: No riesgos anestesia No complicaciones post quirúrgicas.

Desventajas: Hipotiroidismo posterior: 11,7% (0-58%) Recidiva: 10,2%

Dosis Terapéutica de 131I:

Se proponen dosis altas de yodo para evitar la persistencia o recidiva del hipertiroidismo y la transformación en tejido radioresistente.

Las dosis recomendadas por los distintos autores varían en: 8-30 mCi

De elección en pacientes mayores con riesgos quirúrgicos.

Cuando se ingiere una pequeña dosis de I-131, se absorbe hacia el flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal y se extrae de la sangre por la glándula tiroides, donde comienza a destruir las células de la glándula.

El efecto se desarrolla en aproximadamente tres meses, con la aparición máxima de beneficios tras un período de tres a seis meses posteriores al tratamiento.

El yodo radioactivo I-131 asimismo se podría utilizar para tratar la enfermedad de Graves, el bocio, nódulos en la tiroides y cáncer de tiroides

Tratamiento ambulatorio. Debe evitar un contacto prolongado y

cercano con otras personas por varios días, en especial con mujeres embarazadas y niños pequeños.

Casi toda la cantidad de yodo radioactivo abandona el cuerpo durante los dos primeros días posteriores al tratamiento, en primer lugar a través de la orina. Se excretan pequeñas cantidades a través de la saliva, sudor, lágrimas, secreciones vaginales, y heces.

En caso de que las actividades laborales o diarias impliquen un contacto prolongado con niños pequeños o mujeres embarazadas, deberá esperar varios días tras el tratamiento para retomar sus actividades.

Los pacientes con niños en el hogar deben dejar a otra persona al mando del cuidado de los mismos durante los primeros días posteriores al tratamiento.

Utilice un baño privado y tire la cadena dos veces tras cada uso.

Baño diario y lavado de manos. Beber abundante líquido. Lavar utensilios en forma separada. Dormir solo y evitar el contacto íntimo

prolongado. lavar ropa de cama, toallas, y vestimenta

diaria en su casa, en forma separada. No preparar alimentos para otras personas.

3 principios:

Curar el hipertiroidismo

Tan pronto como sea posible para evitar los daños que la enfermedad produce

La radiación a los pacientes debe ser tan baja como razonablemente posible

Preferencias del médico y del paciente

Contexto socio-económico

Adherencia del paciente al tratamiento médico

Habilidad del equipo quirúrgico

Limitaciones locales en el uso de la terapia con radioisótopos

Costos