Elección de tratamiento de segunda línea en cáncer gástrico · Elección de tratamiento de...

Elección de tratamiento de segunda línea

en cáncer gástrico Dr. Ricardo Yaya-Tur

Servicio de Oncología Médica

Fundación Instituto Valenciano de Oncología

GÁSTRICO AVANZADO METAANÁLISIS

QUIMIOTERAPIA vs MEJOR TRATAMIENTO SOPORTE

Wagner et al. JCO,2006

GÁSTRICO AVANZADO METAANÁLISIS

MONOTERAPIA vs COMBINACIÓN

Wagner et al. JCO,2006

ESQUEMAS EN PRIMERA LÍNEA CON EVIDENCIA CATEGORÍA 1

EN CG/UGE HER2 NEGATIVO

HER2-positivo

avanzado GC

(n=584)

5-FU o capecitabina

+ cisplatino

(n=290)

R 5-FU o capecitabina

+ cisplatino

+ trastuzumab

(n=294)

3807 pacientes1,2

810 HER2-positivo*

Tratamiento elección CG/UGE avanzado HER-2 positivo

ESTUDIO ToGA

Bang et al. Lancet, 2010

HER-2 +++

QUIMIOTERAPIA / TERAPIAS DIRIGIDAS

vs

SOPORTE

EN SEGUNDA LÍNEA DE CÁNCER GÁSTRICO AVANZADO

Takashima et al, Gastric Cancer 2013

Evidencia del impacto de la segunda línea en OS. Análisis retrospectivo

JCOG9205: 5FUic+CDDP vs 5FUic JCOG9912: S-1 vs 5FUic

Fármaco Autor Nº Pts PFS (m) OS (m) Año

Docetaxel Graziano 21 -- 3.5 2000

Paclitaxel Yamada 60 -- 11.3 2001

Irinotecan Assersohn 38 3.7 6.4 2004

Docetaxel Giuliani 30 -- 6.0 2005

Paclitaxel Kodera 44 2.6 7.8 2007

Docetaxel Jo 154 2.6 7.2 2007

Irinotecan+MMC Hamaguchi 45 4.1 10.1 2011

Nab-Paclitaxel Sasaki 56 2.9 9.2 2014

Estudios Fase II segunda línea cáncer gástrico avanzado

Takahari. Gastric cancer, 2017

BSC

vs

Irinotecan 250-350 mg/m2/3 sem

Thuss-Patience et al. EJC, 2011

SUPERV GLOBAL(m)

BSC 2.4

QT 4.0

HR: 0.45 (95%, 0.25-0.92)

p = 0.012

BSC

vs

Docetaxel 60 mg/m2/3 sem

o

Irinotecan 150 mg/m2/2 sem

SUPERV GLOBAL(m)

BSC 3.8

QT 5.3

HR: 0.657 (95%, 0.485-0.891)

p = 0.007

Kang et al. JCO,2012

Control activo de síntomas

vs

Docetaxel 75 mg/m2/3 sem

SUPERV GLOBAL(m)

ASC 3.6

DOCETAXEL 5.2

HR: 0.67 (95%, 0.49-0.92)

p = 0.01

Ford et al. Lancet Oncol, 2014

Ohtsu,et al JCO, 2013

Fuchs et al. Lancet Oncol, 2013

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N

S

C

R

E

E

N

Tratamiento hasta

progresión o

Toxicidad inaceptable

N = 355

2:1

Ramucirumab 8 mg/kg

bisemanal

+

BSC (n = 238)

Placebo bisemanal

+

BSC (n = 117)

• Multicéntrico, randomizado, doble ciego, placebo-controlado, fase 3

• Estratificación por : región, pérdida peso (≥10% vs. <10% en 3 meses), primario(gastrico vs. GEJ)

• 30 países, 120 centros



Ramucirumab Placebo

Patientes / Eventos 238 / 179 117 / 99

Mediana (m) (95% CI) 5.2 (4.4, 5.7) 3.8 (2.8, 4.7)

HR (95% CI) = 0.776 (0.603, 0.998)

Log rank P-value (stratified) = 0.0473

SG 6 meses 42% 32%

SG 12 meses 18% 11%

1. Cualquier terapia es mejor que BSC

2. QT disminuye riesgo muerte un 27% frente a BSC (HR: 0.73)

3. Ramucirumab disminuye RM un 22% frente a BSC (HR: 0.78)

4. Everolimus NO tiene efecto significativo sobre SG

5. SI PS >1 Ramucirumab disminuye RM un 32% (HR: 0.68)

Esquema Estudio

Autor Nº Pts

PFS

(m) OS (m) p Año

Irinotecan

Paclitaxel

WJOG

Hironaka

108

111

2.3

3.6

8.4

9.5 0.38 2013

Iri+CDDP

Irinotecan

BIRIP trial

Higuchi

64

63

3.8

2.8

10.7

10.1 0.98 2014

Iri+CDDP

Irinotecan

TRICS trial

Nishikawa

84

84

4.6

4.1

13.9

12.7 0.86 2015

S-1+Irino

Irinotecan

JACCRO

Tanabe

145

148

3.8

3.4

8.8

9.5 0.92 2015

Nab-Paclitaxel 100

Nab-paclitaxel 260

Paclitaxel

ABSOLUTE

Shitara

240

243

243

5.3

3.8

3.8

11.1

10.3

10.9

0.0085

0.062 2017

Estudios asiáticos Fase III segunda línea cáncer gástrico avanzado


Shitara et al. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017

FÁRMACO DIANA ESTUDIO

Autor

Nº

Pts

PFS

(m)

OS

(m) p Año

Irinotecan+Nimotuzumab

Irinotecan EGFR Satoh

38

39

2.8

2.4

8.3

7.7 0.97 2015

Paclitaxel+Olaparib

Paclitaxel+Placebo PARP Bang

62

62

3.9

3.5

13.3

8.3 0.005 2015

Paclitaxel+Trastuz HER2

JFMC45-

1102

Nishikawa

47 5.1 17.1 2016

Estudios Fase II con terapias dirigidas en

segunda línea cáncer gástrico avanzado


Satoh et al. Gastric Cancer, 2015

Bang et al. JCO, 2015

Paclitaxel + Olaparib

vs

Paclitaxel + Placebo

ESTRATIFICACIÓN POR NIVEL ATM


PFS EN EL GRUPO COMPLETO (A) Y EN LA POBLACIÓN ATM BAJO (B)

SG EN EL GRUPO COMPLETO (A) Y EN LA POBLACIÓN ATM BAJO (B)


¿Por qué se produce esta disparidad entre PFS y SG?


Paoletti et al. J Natl Cancer Inst, 2013

1.- El objetivo primario del estudio es PFS y el tamaño de la muestra

se diseñó para detectar un beneficio prometedor

2.- La evidencia de PFS como subrogado de OS en cáncer gástrico avanzado

o recurrente es endeble

3.- Los estudios preclínicos muestran que la actividad de los inhibidores de PARP

es más prominente a largo plazo

FÁRMACO DIANA ESTUDIO

Autor

Nº

Pts

PFS

(m)

OS

(m) p

Paclitaxel+Lapatinib

Paclitaxel HER2

TyTAN

Satoh

132

129

5.4

4.4

11.0

8.9 0.1

T-DM1

Paclitaxel/Docetaxel HER2

GATSBY

Thuss-

Patience

228

117

2.7

2.9

7.9

8.6 0.8

Paclitaxel+Olaparib

Paclitaxel+Placebo PARP

GOLD

Bang

263

262

3.9

3.5

8.8

6.9 0.026

Paclitaxel+Ramucirumab

Paclitaxel+Placebo VEGFR2

RAINBOW

Wilke

330

335

4.4

2.9

9.6

7.4 0.017

ESTUDIOS EN FASE III QT vs TERAPIA DIRIGIDA

EN SEGUNDA LÍNEA CG/UGE

Satoh et al. JCO, 2014

Thuss-Patience et al. Lancet Oncol, 2017

Bang et al. Ann Oncol, 2016

Wilke et al. Lancet Oncol, 2014


Curvas de Kaplan-Meier para PFS

Toda la población ITT Población HER2 +++


Curvas de Kaplan-Meier para Supervivencia Global

Toda la población ITT Población HER2 +++


n PFS (m) SG (m) p

PACLITAXEL+

LAPATINIB 132 5.4 11.0

0.1

PACLITAXEL 129 4.4 8.9

n PFS (m) SG (m) p

PACLITAXEL+

LAPATINIB 52 5.6 14.0

0.017

PACLITAXEL 49 4.2 7.6

Toda la población ITT

Población HER2 +++

RESULTADOS ESTUDIO TyTAN


n PFS (m) SG (m) p

TDM-1 228 2.7 7.9

0.8 PACLITAXEL/

DOCETAXEL 117 2.9 8.6

Tratamiento

hasta

progresión

o toxicidad

inaceptable

• Criterios inclusión: - ADC gástrico o de la UGE metastásico o loc. adv. irresecable

- Progresión tras 1ª línea con QT platino/fluoropirimidina • Estratification por: Región geográfica, lesión medible o no, TTP a 1ª línea

Ramucirumab 8 mg/kg day 1y15

+ Paclitaxel 80 mg/m2 day 1,8 y15

Ciclos de 28-días

N = 330

Placebo días 1&15

+ Paclitaxel 80 mg/m2 días 1,8 y15

N = 335

S

C

R

E

E

N

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N

Seguimiento

para

supervivencia

y seguridad

1:1


N=665

Parámetro eficacia

Ramucirumab +

Paclitaxel Placebo + Paclitaxel p-value

Respuestas 28% 16% 0.0001

Tasa control enfermedad

80% 64% <0.0001

Mediana PFS 4.40 m 2.86 m <0.0001

Mediana SG 9.63 m 7.36 m 0.0169


Factores pronóstico en análisis de REGARD y RAINBOW

Fuchs et al, ASCO, 2015

Factores pronóstico EN ESTUDIO ITALIANO RETROSPECTIVO

Catalano et al, BJC, 2008

3 > factores

1-2 factores

0 factor

Kanagavel et al, Ann Oncol, 2010

Modelo pronóstico ruso para segunda línea de CG

¿A qué pacientes hemos de tratar en segunda línea?

¿Qué secuencia de tratamientos hemos de utilizar?

Factores que deberíamos tener en cuenta…

1. La toxicidad de la primera línea: Tripletes frente a dobletes

2. Uso de taxanos en primera línea

3. Uso de Irinotecan en primera línea

Pericay et al. Cancer Medicine, 2016

INMUNOTERAPIA EN GÁSTRICO AVANZADO

INMUNOTERAPIA EN GASTRICO AVANZADO

Goode et al. J Clin Med, 2016

Ensayo Fase Fármaco N Mediana

PFS (m) ORR

Mediana

OS (m)

Superv 1

año

Fase II (28) Tremilimumab 18 2.8 6% 4.8 33%

Fase II (29) Ipilimumab 57 2.7 NR 12.7 NR

Fase Ib (3) Pembrolizumab 39 1.9 22% 11.4 NR

Fase I/II(31)

Nivolumab 59 NR 14% 5.0 36

Nivolumab 1 mg/kg,

Ipilimumab 3 mg/kg 49 NR 26% 6.9 34

Nivolumab 3 mg/kg,

Ipilimumab 1 mg/kg 52 NR 10% 4.8 NR

Fase Ib (32)

Avelumab 1ª línea

mantenimiento 89 12 weeks 9% NR NR

Avelumab 2ª línea 62 6 weeks 9.7% NR NR

INMUNOTERAPIA EN GÁSTRICO AVANZADO

Bonotto et al. Expert Review of Clinical Pharmacology, 2017

Diana Fármaco Fase Línea Brazos Objetivo

primaro Nombre

PDL1 Avelumab III 3ª Avelumab vs QT SG JAVELIN

Gastric 300

PD1 Pembrolizumab II 2ª Pembrolizumab vs

Pembro+CDDP+5FU RESP

KEYNOTE-

059

PD1 Pembrolizumab III 2ª Pembrolizumab vs

Paclitaxel PFS/SG

KEYNOTE-

061

CTLA4-

PDL1

Tremelimumab +

Durvalumab Ib/II 2ª

Tremel+Durva vs

Tremelimumab vs

Durvalumab

RESP

PFS 6 m

MMP9-PD1 GS-5745 + Nivolumab II 2ª GS-5745+Nivolumab

vs Nivolumab RESP

OPCIONES FUTURAS


CONCLUSIONES

1.- En cáncer gástrico/UGE avanzado, que ha progresado a una primera línea,

el tratamiento oncológico activo es mejor que el soporte aislado en pacientes

que mantengan un buen estado general

2.- Los fármacos elegidos para la segunda línea estarán en función de

los utilizados previamente

3.- Esquemas de 3 fármacos sólo se recomiendan en 1ª línea en pacientes con BEG

4.- VEGFR2 parece la mejor diana en segunda línea de CG avanzado (quizá

PARP y HER2)

5.- Ramucirumab, solo en combinación con Paclitaxel, ha demostrado un beneficio

indudable en segunda línea en CG/UGE avanzado

6.- Debe estimularse la inclusión en ensayos clínicos

NCCN Guidelines, Version 3.2016

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