Integración Metabolica Nueva

8/20/2019 Integración Metabolica Nueva

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Ing. Agr. MSci. Milagro León. Profesor Asociado de la Cátedra de Bioquímica. Facultad de Ciencias Veterinarias,

Universidad Central de Venezuela.

UNIVERSIDAD CENTRAL DE VENEZUELAFACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIASDEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOMÉDICASCÁTEDRA DE BIOQUÍMICA ASIGNATURA BIOQUIMICA.

UNIDAD 7. Integración del metabolismoenergético

Prof a. MILAGRO V. LEON T.

MARACAY, MAYO 2015


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OBJETIVO 1. EXPLICAR LA RELACIÓN ENTRE EL METABOLISMO DE LOS GLÚCIDOS, LÍPIDOS AMINOÁCIDOS Y NUCLEÓTIDOS.

INTRODUCCIÓN

El mantenimiento de los procesos vivos en los organismos multicelulares es complejo, ya que a

pesar de las variaciones de los ambientes, tanto externo como interno, ellos deben mantener deforma constante unas condiciones de funcionamiento adecuadas, debido a que simultáneamente

se realizan actividades de crecimiento y reparación. Para realizar estas funciones, deben estar

reguladas de forma precisa las rutas de reacciones anabólicas y catabólicas que utilizan los

carbohidratos, lípidos y proteínas como fuentes de energía y como precursores de para la

biosíntesis.

La operación del complejo sistema del cuerpo animal se logra gracias a un flujo continuo de

información entre sus partes, siendo las hormonas las responsables en gran medida de la

transferencia de información, la organización jerárquica de las hormonas permite un elevado

grado de regulación sofisticada.

VISION GENERAL DEL METABOLISMO:

Las rutas metabólicas centrales son comunes en la mayoría de los organismos. A lo largo de la

vida de un ser vivo existe un equilibrio preciso entre los procesos anabólicos (síntesis) y

catabólicos (degradación). En la Figura 1, se expone una visión general de las principales rutasanabólicas y catabólicas de los organismos heterótrofos.

Proteínas Polisacáridos Ácidos Nucleicos Lípidos

Aminoácidos Glucosa

Bases

Pentosas

Triacilgliceroles Isoprenoides

Ácidos grasosGlicerol

ATP NADPH

NADH

Piruvato

Acetil-CoA

O2 H2O CO2 Productos de DesechosUrea

ATP

NADH

FADH2

ATPNH3

NADH

FADH2

Otrasreacciones de

biosíntesis

Cuerpos cetónicos

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Rutas catabólicas:

1. Glucólisis.2. Rutas de las pentosas monofosfato.3. Descarboxilación oxidativa del

Piruvato.4. Ciclo de Krebs5. Cadena de transporte electrónico y

Fosforilación oxidativa.6. Desaminación de aminoácidos.7. Ciclo de la urea.8. -oxidación de los ácidos grasos.

Rutas anabólicas:

9. Biosíntesis de los ácidos grasos.10. Biosíntesis de colesterol.11. Cetogénesis.12. Gluconeogénesis.

Figura 1. Visión general del metabolismo energético.

En el cruce de las vías metabólicas principales se encuentran dos compuestos el Piruvato y el

Acetil-CoA (Figura 2). El Piruvato es el producto de la glucólisis y de la degradación de

aminoácidos glucogénicos, puede descarboxilarse de manera oxidativa para originar Acetil-CoA

y entregar así sus átomos a la oxidación en el ciclo de Krebs o a la biosíntesis de ácidos grasos.

De manera alternativa el piruvato puede carboxilarse mediante la reacción de la piruvato

carboxilasa para formar oxalacetato, que puede proveer intermediarios del ciclo de Krebs o dar

origen a glucosa o ciertos aminoácidos, también puede dar origen a la alanina o reoxidar al NADH con la producción de lactato. El acetil-CoA es el producto de la degradación común de


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glucosa, ácidos grasos y aminoácidos cetogénicos, su grupo acetilo puede oxidarse hasta CO2 y

H2O por medio del ciclo de Krebs, la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa, o utilizarse

para la biosíntesis de ácidos grasos y cuerpos cetónicos

G lucosa 6 fosfato Lactato

Oxalacetato

A c e ti l C o A

Alanina

C O2 Ácidosgrasos

C olesterol C uerposcetónicos

Conexiones clave:

Piruvato

Figura 2. Conexiones claves del Metabolismo energético

OBJETIVO 2. EXPLICAR LA INTERRELACIÓN DE LOS MECANISMOS GLOBALES DEREGULACIÓN DEL METABOLISMO DE GLÚCIDOS, LÍPIDOS, AMINOÁCIDOS YNUCLEÓTIDOS

INTRODUCCIÓN

Al crecer y madurar un animal joven, la acción de los procesos anabólicos es mayor que la de los

procesos catabólicos. Al alcanzar la edad adulta los procesos anabólicos se hacen más lentos y el

crecimiento esencialmente se detiene. A lo largo del resto de su vida (excepto durante las

enfermedades y algunos estados fisiológicos como el embarazo) los tejidos de los animales seencuentran en un estado metabólico estacionario, en donde la velocidad de los procesos

anabólicos es aproximadamente igual a la de los procesos catabólicos, por consiguiente la

apariencia y el funcionamiento del animal cambia muy poco de un día a otro, solo en períodos de

tiempo largo aparecen las señales de envejecimiento.

El mantenimiento del equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos se debe en gran

medida a la comunicación intercelular, producida en su mayoría a través de señales químicas, las

cuales una vez liberadas al medio extracelular, cada una de ellas es reconocida por células

específicas (células dianas) que responden de forma concreta al estímulo. La naturaleza de estas

señales químicas es muy variada, algunos son aminoácidos modificados, derivados de ácidos

grasos, péptidos, proteínas o esteroides.En los animales, los sistemas nervioso y endocrino son los principales responsables de la

coordinación del metabolismo. El sistema nervioso proporciona un mecanismo rápido y eficaz

para adquirir y procesar la información del entorno. Las células nerviosas (neuronas) liberan

neurotransmisores a los espacios intercelulares, éstos se unen a las células cercanas, generando

respuestas específicas de estas células. La regulación metabólica por el sistema endocrino se

realiza por la secreción de señales químicas (hormonas), directamente a la sangre, que las

transporta hasta alcanzar una célula diana (Figura 3). La mayoría de los cambios del

funcionamiento celular inducidos por las hormonas son consecuencia de alteraciones de la

actividad o concentración de las enzimas.

Las hormonas actúan a través de receptores celulares de elevada afinidad, presentes en las célulasdianas sensibles a las hormonas. Cada tipo celular tiene su propio surtido de receptores


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hormonales, que definen la gama de su respuesta hormonal. Además, dos tipos celulares con el

mismo tipo de receptor, pueden tener distintos blancos intracelulares de acción hormonal y por lo

tanto, responder de manera distintas a la misma hormona. El lugar de encuentro entre la hormona

y su receptor puede ser extracelular, citosólico o nuclear, según el tipo de hormona (Figura 4).

Impulso nervioso

Célulasdianas

Impulsonervioso

Contracción Secreción

Cambiometabólico

Señalización Neuronal

T o r r e

n t e c i r

c u l a t o

r i o

Señalización

Endocrina

(Nelson y Cox, 2005)

Péptido Insulina, glucagón Modificación proteolíticade una prohormona

C atecolamina A dre na lina A pa rtir de la tiros ina

E icosanoide P G E 1 Del araquidonato

R eceptores de membranaPlasmática.S egundos mensajeros

E steroide T estosterona Del colesterol

V ita mina D 1,25-O Hc olec alc ife rol D el coles te rol

R etinoide Ac. retinoico A partir de Vit.A

T iroidea T riyodotironina (T 3) Tyroglobulina

O xido nítric o O xido nítric o A rg + O2

Rec eptores nucleares.R egulación transcripcional

R eceptor citosólico(Guanilato ciclasa)

S egundo mensajero (GMPc)

Tipo Ejemplo Ruta de síntesis Modo de acción


Figura 3. Funcionamiento del sistema neuroendocrino Figura 4. Tipo de hormonas

Las consecuencias intracelulares de la interacción receptor – hormona son de al menos, seis tipos

generales:

1. Cambio del potencial de membrana causado por la apertura o cierre de un canal iónico decompuerta regulada por hormonas.

2. Activación de una enzima – receptor por acción de hormona extracelular.

3. Formación de un segundo mensajero, tal como el AMPc o el inositol trifosfato, en el interiorde la célula, que actúa como regulador alostérico de una o varias enzimas.

4. Un receptor sin actividad enzimática intrínseca se une a una proteína quinasa soluble en elcitosol, la cual pasa la señal.

5. Un receptor de adhesión en la superficie celular interacciona con moléculas de la matrizextracelular pasando información al citoesqueleto.

6. Una molécula esteroidea produce un cambio en el nivel de expresión de uno o varios genes,facilitado por un receptor hormonal nuclear proteico.

Las hormonas hidrosolubles interaccionan con las células mediante su unión a moléculas

receptoras específicas en la superficie celular (Figura 5), lo cual desencadena una respuestaintracelular, las acciones intracelulares de muchas hormonas se producen por medio de un grupo

de moléculas denominadas segundos mensajeros (Ej.: AMPc, GMPc, Ca+2, sistema fosfolipídico

del inositol). La mayoría de los segundos mensajeros actúan modulando enzimas en un sistema

de amplificación potente denominado cascada enzimática, en el cual las enzimas experimentan

cambios conformacionales que las llevan de su forma inactivas a sus formas activas o a la

inversa, en una disposición que aumenta secuencialmente, lo que conduce a una amplificación

sustancial de la señal original (Figura 6).

Las hormonas esteroideas son moléculas liposolubles que actúan por un mecanismo diferente.

Una vez que una hormona esteroidea ha difundido dentro de una célula, se une a la proteína

receptora específica del citoplasma, formando un complejo hormona-receptor que se desplaza alnúcleo donde se une a lugares específicos del ADN (Figura 7). Los complejos esteroide-receptor


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peptídicas insulina, glucagón y somatostatina se producen en agrupamientos de células

pancreáticas especializadas, islotes de Langerhans (Figura 8). Cada tipo de célula de los islotes

produce una sola hormona, las células producen insulina, las células glucagón y las células

somatostatina.

La somatostatina es un péptido cíclico con peso molecular de 11500 daltons que forma parte de un grupo de

péptidos encontrados en el hipotálamo y ejercen su acción en la hipófisis controlando la liberación hormonal; peroluego se hallo fuera de éste en páncreas, tiroides, amígdalas, sistema límbico, corteza cerebral hipocámpica,neocortex y placenta; en donde lleva acabo funciones de neurotrasmisor y neuromodulador. Ejerce una accióninhibidora sobre la liberación de la hormona del crecimiento a partir de la hipófisis anterior y sobre otros péptidosfuncionalmente activos, insulina, tirotropina, hormona paratiroidea y hormonas gastrointestinales. Su principal efectoen el metabolismo energético es modular la absorción intestinal de sustratos, ya que inhibe las funciones endocrinas,exocrinas y motoras del tracto gastrointestinal. Es posible que en forma indirecta regule la respuesta proporcional deinsulina y glucagón de acuerdo a los requerimientos, oferta y disponibilidad de sustratos energéticos, dado su efectoinhibidor sobre el glucagón e insulina.

Hormonas Pancreáticas


Células

Células

Células

Insulina

Glucagon

Somatostatina

Vasossanguíneos

Figura 8. Sistema endocrino del páncreas

Insulina:Cuando aumenta la glucosa sanguínea, los transportadores GLUT2 ingresan la glucosa a las

células , en donde es convertida inmediatamente en glucosa 6-fosfato por la hexoquinasa IV yentra en la glucólisis (Figura 9). El incremento en la velocidad del catabolismo de la glucosa

aumenta la concentración de ATP, lo que hace que se cierren los canales de potasio (K +) de la

membrana plasmática regulados por ATP. La reducción en la salida de K + despolariza la

membrana, abriendo con ello los canales de calcio (Ca+2) de compuerta regulada por voltaje de la

membrana plasmática. La consiguiente entrada de Ca+2 provoca la liberación de insulina por

exocitosis.

Célula -pancreática

Espacio extracelular Glucosa

Glucosa

Glucosa 6-P

Hexoquinasa IV

[ATP]

GlucólisisCK CR y FO

GLUT2

Canal de K + decompuertaregulada porvoltaje

K+

K+

Canal de Ca+2dependiente de voltaje

+ -+ -+ -+ -+ -+ -

V m

Despolarización

Secreciónde insulina

Núcleo

Gránulosde insulina

[Ca+2]

Ca+2

Nelson y Cox, 2004

Figura 9. Regulación de la secreción de insulina por las células pancreáticas


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Estímulos procedentes del sistema nervioso parasimpático y simpático estimulan e inhiben,

respectivamente, la liberación de insulina. La insulina disminuye la glucosa sanguínea por

estimulación de la captación de glucosa por los tejidos, las células detectan la disminución de

glucosa en sangre por la disminución en el flujo a través de la reacción de la hexoquinasa y esto

hace que la liberación de insulina se haga más lenta o cese. Esta regulación por retroalimentación

mantiene la concentración de glucosa casi constante a pesar de las grandes fluctuaciones en laingesta

La insulina estimula la captación de glucosa por los tejidos muscular y adiposo, donde la glucosa

se convierte en glucosa 6-fosfato (G6P), activando la glucólisis y la glucogenogénesis en

músculo y la síntesis de triacilgliceroles en el tejido adiposo. En el hígado, la insulina también

activa a la glucógeno sintasa e inactiva a la glucógeno fosforilasa, de manera que buena parte de

la G6P se canaliza a la formación de glucógeno; así mismo la insulina activa tanto la oxidación

de la G6P a piruvato a través de la glucolisis como la oxidación del piruvato a acetil-CoA

(descarboxilación oxidativa del piruvato). El acetil-CoA no oxidado para la producción de

energía se utiliza para la síntesis de ácidos grasos en el hígado, que son exportados como TAG en

las lipoproteínas plasmáticas (VLDL) al tejido adiposo.Glucagón:

Varias horas después de haber ingerido glúcidos en la dieta, los niveles de glucosa en sangre

disminuyen ligeramente a causa de la oxidación constante de glucosa por los tejidos. La

disminución de glucosa en sangre desencadena la secreción de glucagón y disminuye la

liberación de insulina. El glucagón provoca un aumento de la concentración de glucosa en sangre

por varias vías (Figura 10). Al igual que la adrenalina, el glucagón estimula la degradación neta

del glucógeno hepático al activar la glucógeno fosforilasa e inactivar la glucógeno sintasa, ambos

efectos son el resultado de la fosforilación inducida por el AMPc sobre las enzimas regulatorias.

Efecto metabólico Efecto en el metabolismo de glucosa Enzima diana

Glucogenolisis hepatica Glucogeno fosforilasa

Glucogenogénesis hepatica Glucogeno sintasa

Glucolisis hepatica PFK-1

Gluconeogenesis hepaticaF2,6BPasa

Piruvato quinasa

PEP carboxiquinasa

Disminución del depósito deglucosa

Menor uso de glucosa comocombustible

Uso de Aminoácidos, glicerol y oxaloacetato para lasíntesis de glucosa

Movilización de los ácidosgrasos del tejido adiposo

Ahorro de glucosa comocombustible en hígado ymúsculo

Triacilglicerol lipasaFosforilación de perilipina

Cetogénesis Fuente energética alternativapara el cerebro

Acetil-CoA carboxilasa

Nelson y Cox, 2005 (adaptado)

Figura 10. Efectos del glucagón sobre los niveles de glucosa sanguínea

El glucagón inhibe la glucolisis hepática y estimula la gluconeogénesis, ambos efectos son el

resultado de la disminución de los niveles de fructosa 2,6 Bifosfato (F2,6 BP), un inhibidor

alostérico de la enzima gluconeogénica Fructosa 1, 6 bifosfatasa (F1,6 BPasa) y un activador de

la fosfofructoquinasa 1 (PFK-1). Recuérdese que la concentración de F2,6BP está controlada en

último término por una reacción de fosforilación de una proteína dependiente de AMPc. El

glucagón inhibe también la enzima glucolítica Piruvato quinasa promoviendo su fosforilación

dependiente de AMPc, bloqueando así la conversión de fosfoenolpiruvato (PEP) en piruvato e


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impidiendo la oxidación del piruvato por la ruta del ácido citrico, la acumulación resultante de

PEP favorece la gluconeogénesis. Este efecto es potenciado por la estimulación debida al

glucagon de la síntesis de la enzima gluconeogénica PEP carboxiquinasa. El glucagón hace

posible que el hígado exporte glucosa a la sangre para el restablecimiento de la normo glucemia

mediante el estímulo sobre la glucogenólisis y la gluconeogénesis y la inhibición de la glucólisis.

Aunque su diana principal es el hígado, el glucagón al igual que la adrenalina, también afecta altejido adiposo, donde activa la degradación de TAG promoviendo la fosforilación dependiente de

AMPc de la perilipina y de la TAG lipasa. Las perilipinas son proteínas que revisten la superficie

de las gotas de grasa que impide su movilización inoportuna, la fosforilación de las perilipinas

abre canales que exponen a los lípidos almacenados a la acción de la lipasa sensible a hormonas

ó Triacilglicerol lipasa.

Adrenalina y noradrenalina:

Cuando un animal se enfrenta a una situación de tensión que requiere un aumento de actividad

(para la huida o la lucha), señales neuronales que parten del cerebro desencadenan la liberación

de adrenalina y noradrenalina por la médula adrenal. Ambas hormonas dilatan las vías

respiratorias para facilitar la captación de oxígeno, incrementando la frecuencia e intensidad delos latidos cardíacos y aumentan la presión sanguínea, promoviendo en consecuencia el flujo de

oxigeno y de combustible a los tejidos. Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) se unen a

dos tipos diferentes de receptores: el receptor -adrenérgico, que está asociado con el sistema de

la adenilato ciclasa, y el receptor -adrenérgico, cuyo segundo mensajero el inositol-1,4,5-

trisfosfato (IP3) provoca un aumento en las concentraciones intracelulares de calcio (Ca+2).

Las células hepáticas responden a la adrenalina de manera directa e indirecta. La adrenalina

promueve la liberación del glucagón desde el páncreas, y la unión de éste a su receptor sobre las

células hepáticas estimula la degradación de glucógeno. La adrenalina también se une a los

receptores y -adrenérgicos sobre las superficies de los hepatocitos. La unión al receptor -

adrenérgico, provoca un aumento intracelular del AMPc, lo que conduce a la liberación deglucógeno y a la gluconeogénesis. La unión de la adrenalina al receptor -adrenérgico estimula

un incremento en la concentración intracelular de Ca+2, que refuerza la respuesta celular al

AMPc.

La unión de la adrenalina al receptor -adrenérgico sobre las células musculares promueve de

manera similar la degradación de glucógeno, con lo que moviliza glucosa que puede

metabolizarse mediante glucólisis para producir ATP. En el tejido adiposo la unión de la

adrenalina a los receptores y conduce a la activación de la lipasa sensible a hormonas, lo que

conduce a la movilización de los ácidos grasos que pueden ser utilizados como combustibles en

otros tejidos.

2. Principales mecanismos de regulación enzimática:

2.1. Regulación de la cantidad de enzimas:

a. Inducción - Represión de la síntesis enzimática: La síntesis de enzimas se produce enrespuesta a las variaciones de las necesidades metabólicas, lo cual permite que la

célula responda a las variaciones del ambiente. El producto final de una ruta

metabólica puede inhibir la síntesis de enzimas claves de dicha ruta, en un proceso

denominado represión enzimática

b. Hidrólisis o degradación de las enzimas: Implica la hidrólisis por enzimas proteolíticas, este proceso depende de la ausencia de sustrato y cofactores lo cual va

afectar la conformación de la enzima haciéndola susceptible a la proteólisis


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2.2. Regulación de la eficiencia catalítica de las enzimas:

a. Disponibilidad de sustratos y cofactores: El suministro de sustratos es undeterminante importante de la velocidad a la que opera virtualmente cada proceso

metabólico corporal.

- Compartimentación: Consiste en la separación espacial de enzimas, sustratos ymoléculas reguladoras en diferentes regiones o compartimentos celulares,

permitiéndole a la célula usar de forma eficaz recursos relativamente escasos.

- Asociaciones multienzimáticas: Son organizaciones de varias enzimas que participan en una misma vía metabólica en asociaciones que pueden ser de

naturaleza diversa, con el fin de lograr sistemas de máximo rendimiento

energético.

b. Regulación alostérica: Las enzimas alostéricas son invariablemente proteínas, conmúltiples lugares activos, presentan cooperatividad de unión de sustrato

(homoalosterismo) y una regulación de su actividad por otras moléculas efectoras

(heteroalosterismo).

Otra forma de alosterismo es el control por retroalimentación, donde un incremento

de la concentración del producto final de una ruta conduce al descenso en la velocidad

de reacción al inhibir el primer paso de la ruta o un paso temprano dentro de la vía en

cuestión.

c. Modificación covalente reversible: Algunas enzimas se regulan por la interconversiónreversible entre sus formas activa e inactiva. Estos cambios son producidos por

diversas modificaciones covalentes. La actividad de estas enzimas puede ser

controlada por la unión reversible de grupos fosforilo (en mamíferos) o de nucleótidos

(en bacterias) en residuos específicos de serina y treonina

OBJETIVO 3. EXPLICAR LA INTERRELACIÓN ENTRE ÓRGANOS Y LA REGULACIÓN

INTEGRADA EN LAS DIFERENTES FASES DEL CICLO AYUNO- ALIMENTACIÓN Y SUS ALTERACIONES

FUNCIONES Y CONTRIBUCIONES METABÓLICAS DE LOS ÓRGANOS:

Cada órgano del cuerpo tiene funciones especializadas que se manifiestan en su anatomía y

actividad metabólica y en conjunto contribuyen a la función del individuo. (Figura 11) A

continuación se presenta las funciones de varios órganos con relación a sus contribuciones

metabólicas:

Intestino delgado

Cerebro

Riñón

Músculos

Hígado

Tejido Adiposo

Sistema linfático

Vena porta

Páncreas

Figura 11. Funciones metabólicas especializadas de los tejidos

Intestino delgado: su función más evidente es la digestión de los nutrientes como carbohidratos,lípidos y proteínas, y proporcionar moléculas lo suficientemente pequeñas para que puedan


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absorberse. La absorción de los nutrientes por el enterocito es un proceso vital que requiere la

participación de numerosas enzimas y mecanismos de transporte, seguidamente a la absorción el

enterocito transporta estas moléculas a la sangre y linfa para su distribución por todo el cuerpo.

Los enterocitos requieren grandes cantidades de energía para mantener el transporte activo y la

síntesis de lipoproteínas, aunque se utiliza glucosa, la mayor parte de la energía proviene de la

glutamina. Durante el proceso digestivo utiliza la glutamina proveniente de la dieta, en tanto queen condiciones de ayuno la glutamina proviene del músculo.

Hígado: además de sus funciones claves en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y

aminoácidos, el hígado controla y regula la composición química de la sangre y sintetiza varias

proteínas plasmáticas. Distribuye varias clases de nutrientes a otras partes del cuerpo. Debido a

su flexibilidad metabólica reduce las fluctuaciones de la disponibilidad de nutrientes que

producen las drásticas variaciones alimentarias y el ciclo de ayuno-alimentación. Finalmente el

hígado desempeña una función protectora de vital importancia en el procesado de los

xenobióticos (compuestos cuya estructura química en la naturaleza es poco frecuente o

inexistente debido a que son compuestos sintetizados en el laboratorio).

Músculo: el músculo esquelético está especializado en la realización de un trabajo mecánico

intermitente. Las fuentes de energía que proporcionan ATP para la contracción muscular

dependen en gran parte de la actividad muscular y del estado físico del animal. Durante el ayuno

y la inanición prolongada, parte de la proteína del músculo esquelético se degrada para

proporcionar aminoácidos al hígado para la gluconeogénesis. En contraste el músculo cardíaco

debe contraerse continuamente para mantener el flujo sanguíneo por todo el cuerpo, para lo cual

utiliza glucosa en el estado de alimentación y ácidos grasos durante el ayuno, también puede

utilizar otras fuentes de combustibles como los cuerpos cetónicos.

Cerebro:

El cerebro dirige en última instancia la mayoría de los procesos metabólicos corporales. La

información sensorial procedente de numerosas fuentes se integra en varias áreas del cerebro;estas áreas dirigen las actividades de las motoneuronas que inervan los músculos y las glándulas.

El hipotálamo y la hipófisis controlan directa e indirectamente la mayor parte de la actividad

hormonal del cuerpo.

El tejido cerebral posee una tasa de respiración elevada aproximadamente el 20% del consumo

total de oxígeno en reposo. La mayor parte de la producción de energía del cerebro impulsa la

bomba de (Na+/K +)-ATPasa de la membrana plasmática que mantiene el potencial de membrana

necesario para la transmisión del impulso nervioso.

En condiciones normales el cerebro utiliza glucosa como único combustible, durante el ayuno

prolongado el cerebro se orienta gradualmente hacia la utilización de cuerpos cetónicos como

fuente de energía.

Riñón:Tiene varias funciones importantes que contribuyen al mantenimiento de un ambiente interno

estable, como son, el filtrado del plasma sanguíneo para la eliminación de productos de desecho,

reabsorción de electrolitos, azúcares y aminoácidos del filtrado, regulación del pH sanguíneo, el

contenido de agua del cuerpo y de la presión arterial. Considerando estas funciones el consumo

energético del riñón es para el mantenimiento de los procesos de transporte, esta energía es

proporcionada principalmente por los ácidos grasos y la glucosa. En condiciones normales las

pequeñas cantidades de glucosa provenientes de la gluconeogénesis son utilizadas por

determinadas células renales. La gluconeogénesis aumenta durante la inanición y la acidosis. El

riñón utiliza la glutamina y el glutamato para generar amoníaco que se emplea en la regulación

del pH, y el esqueleto carbonado de estos aminoácidos es fuente de energía para el riñón.


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Tejido adiposo: su función principal es de almacenamiento de energía en forma de

triacilgliceroles. Dependiendo de las condiciones fisiológicas, los adipocitos almacenan la grasa

procedente de la dieta y del metabolismo hepático, o degradan la grasa almacenada para aportar

ácidos grasos y glicerol a la circulación.

CICLO AYUNO ALIMENTACIÓN:Tal como lo muestra la Figura 12, el ciclo ayuno alimentación permite un consumo de

combustible y nitrógeno variable, para afrontar una demanda catabólica y anabólica variable.

Alimentación se refiere a la ingestión de comida (la ingestión variable de combustible), después

de la cual almacenamos el combustible (en forma de glucógeno y triacilglicerol) que se utilizará

para cubrir la demanda metabólica durante los periodos de no alimentación. En el ciclo Ayuno-

Alimentación existe la participación de del ciclo ATP/ADP, el ATP funciona como agente de

transferencia de energía en el ciclo ayuno-alimentación, y de cierto modo actúa como moneda de

cambio para la célula.

Ingestión variable de moléculas combustibles

Almacén decombustibles

DemandaMetabólica

variable

C O 2 + H 2O + urea

A D P + P i

A T P

O 2

Figura 12. Ciclo Ayuno-Alimentación

Estado de buena alimentación:

En la Figura 13, se muestra lo que le sucede a la glucosa, aminoácidos y grasas provenientes de

la dieta en el intestino, la glucosa y los aminoácidos pasan directamente a sangre desde las

células epiteliales del intestino pasando al hígado a través de la vena porta. La grasa en forma de

quilomicrones, pasa desde las células del epitelio intestinal a la linfa, la cual drena al intestino,

los vasos linfáticos los llevan al conducto toráxico, el cual mediante la vena subclavia distribuye

a los quilomicrones a la sangre en un punto de flujo sanguíneo rápido. Esto último permite la

rápida distribución de los quilomicrones impidiendo la coalescencia (unión) de las partículas de

grasa. Las células β del páncreas son muy sensibles en su respuesta al aporte de glucosa y

aminoácidos que se producen en el estado de buena alimentación, liberando insulina durante y

después de la comida, lo cual es esencial para el metabolismo de los nutrientes en el hígado,

musculo y tejido adiposo. El hígado es el primer tejido que tiene oportunidad de utilizar la

glucosa de la dieta, pero deja pasar la mayor parte de la glucosa hasta que su concentración en

sangre sea alta. En el hígado la glucosa se puede convertir en glucógeno mediante la

glucogenogénesis, en piruvato mediante la glucólisis, o ser utilizada en la vía de las pentosa

fosfatos para la generación de NADPH+H+ para los procesos de biosíntesis reductoras (ej.

Síntesis de ácidos grasos). El piruvato formado en la glucolisis se puede oxidar a acetilCoA por

acción del complejo de la Piruvato deshidrogenasa (PDH), el acetilCoA formado puede ser

oxidado a CO2 + H2O en el Ciclo de Krebs (CK) o en grasa en la Lipogénesis. En el cerebro laglucosa es empleada como fuente de energía para ello su oxidación completa incluye las


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siguientes rutas, glucólisis, PDH, CK y Cadena respiratoria (CR) acoplada a la Fosforilación

Oxidativa (FO).

Intestino

GlucosaAminoácidos

Venaporta Aminoácidos

Síntesisproteínas

Glucosa Glucógeno

Piruvato

GrasaLactato

Urea

CO2 + H2O

Síntesisproteínas

Glucógeno

GrasaCO2 + H2O

GrasaQuilomicron

VLDL

Hígado

Cerebro

Tejido adiposo

Tejido muscular

Vasos linfáticos

Eritrocito

Insulina

Figura 13. Utilización de nutrientes en estado de buena alimentación

En los eritrocitos la glucolisis anaerobia proporciona ATP y Lactato que luego es reenviado a la

circulación sanguínea. En el tejido adiposo la glucosa es almacenada como grasa. El músculo

también puede usar glucosa para almacenarla como glucógeno o la introduce a las rutas

glucolítica, PDH, CK, CR y FO para su oxidación completa. Diversos tejidos producen Lactato

mediante la glucolisis anaeróbica el cual envían a la circulación sanguínea y una vez captados

por el hígado son convertidos en grasa en la Lipogénesis. En el estado de buena nutrición el

hígado utiliza glucosa como fuente de energía y no realiza gluconeogénesis. Las proteínas de la

dieta se hidrolizan en el intestino y parte de los aminoácidos absorbidos (aspartato, glutamato

asparagina y glutamina) son utilizados por los enterocitos como fuente de energía y liberando a la

circulación portal alanina, lactato, citrulina y prolina, junto al resto de los aminoácidos de la dieta

para ser transportados al hígado. El hígado deja pasar la mayor parte de los aminoácidos, a

menos de que su concentración sea excesivamente alta, de modo garantizar la disponibilidad de

aminoácidos esenciales para la síntesis proteica a todos los tejidos corporales. El hígado utiliza

aminoácidos para la síntesis proteica y solo cataboliza los aminoácidos cuando se encuentran en

exceso. Los aminoácidos catabolizados se pueden oxidar hasta CO2 y H2O, o bien sus

intermediarios pueden ser usados como sustrato en la lipogénesis, a tiempo que el nitrógeno

amínico se convierte en urea (mamíferos) o ácido úrico (aves y reptiles). Los aminoácidos no

retenidos por el hígado son utilizados por otros tejidos para la síntesis proteica o la obtención de

energía. El musculo esquelético y el cardíaco tienen una gran capacidad de transaminación de los

aminoácidos y la oxidación completa de los -cetoácidos resultantes. Los aminoácidosramificados (leucina, isoleucina y valina) son transaminados en el músculo y otros tejidos

extrahepáticos y sus respectivos cetoácidos son oxidados en el hígado. Los aminoácidos

ramificados son una fuente importante de nitrógeno para la formación de alanina a partir de

piruvato en el músculo.

La glucosa, lactato, piruvato y aminoácidos en exceso se utilizan en la lipogénesis hepática, la

grasa formada de esos sustratos se libera del hígado en forma de VLDL, en tanto que la grasa de

la dieta se libera en sangre en forma de quilomicrones. Tanto los quilomicrones como las VLDL

circulan por la sangre hasta que actúa sobre ellos una enzima extracelular unida a las células

endoteliales de los capilares de muchos tejidos, llamada lipoproteína lipasa (LPL), la cual actúa

tanto sobre los quilomicrones como las VLDL, liberando ácidos grasos por hidrólisis de las

triacilgliceroles (TAG). Los ácidos grasos son captados por los adipocitos, reesterificados con

glicerol 3-fosfato (g3P) para la formación de TAG y almacenados como goticulas de grasa dentro


13/27



de estas células. El g3P necesario para la síntesis de TAG en el tejido adiposo se forma a partir

de la glucosa, empleando la primera fase de la glucólisis hasta obtener dihidroxicetona fosfato

(DHAP), la cual por acción de la enzima glicerol 3-fosfato deshidroxigenasa se reduce en g3P.

Control del metabolismo hepático en el estado de buena alimentación

Regulación alostérica: En la Figura 14, se resumen los efectos de los efectores positivos ynegativos considerados más importantes en el estado de buena alimentación en el hígado, en la

misma se aprecia como la Glucosa inactiva a la glucogeno fosforilasa y activa la glucogeno

sintetasa (indirectamente por la activación de las fosfoproteínas fosfatasas, impidiendo la

degradación y promoviendo la síntesis de glucogeno.

Glucosa

Glucosa 6P Glucosa 1P Glucógeno

Fructosa 6P UDP-glucosa

F2,6bP

Fructosa 1,6bP

Gliceraldehído 3P

1,3 Bifosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

Piruvato

Piruvato

Acetil CoA

C O2

Grasa

Acil C oA decadena larga Ácidos grasos

Malonil C oA

Acetil CoA

Citrato

Citrato

Acil grasocarnitina (+)

(-)

(+)

6

(+)(-)

(-)

1

2

34

5 (+)

7

8

1. Glucogeno fosforilasa4. F1,6bPasa8. Acilc arnitina transferasa I

Enzimas activadas:

2. Glucogeno s intetasa3. PFK15. Piruvato quinasa6. PDH7. Acetil-CoA carboxilasa

Enzimas inactivadas:

(+)

Figura 14. Regulación alostérica del metabolismo hepático en estado de buena alimentación

La Fructosa 2,6 bifosfato (F2,6bP) estimula a la fosfofructo quinasa 1 (PFK1) e inhibe a la

Fructosa 1, 6 bifosfatasa (F1,6 bPasa), estimulando de esta manera a la glucólisis e inhibiendo a

la gluconeogénesis. La fructosa 1,6 bifosfato estimula a la Piruvato quinasa, y en consecuencia

estimula la glucólisis; el piruvato activa a la piruvato deshidrogenasa (indirectamente por

inhibición de la piruvato deshidrogenasa quinasa), y el citrato activa a la acetil-CoA carboxilasa

estimulando así la síntesis de ácidos grasos; por último el malonil-CoA inhibe a la carnitina

aciltransferasa 1, por lo que es un inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos.

Regulación por modificación covalente reversible: En la Figura 15, se muestran las enzimas

interconvertibles. En el estado de buena alimentación la insulina promueve la desfosforilación de

las enzimas interconvertibles. Sólo las enzimas interconvertibles (glucogeno fosforilasa,

fosforilasa quinasa y la Fructosa 2,6 bPasa) son inactivas en la forma desfosforilada, todas lasdemás son activas (glucogeno sintetasa, Fosfofructoquinasa 2, piruvato quinasa piruvato

deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa, hidroximetilglutaril-CoA reductasa, fosfocolina

citidiltransferasa y glicerol aciltransferasa). La glucogenogénesis, glucólisis y lipogénesis estan

muy bien favorecidas como resultado de tener todas las enzimas interconvertibles en la forma

desfosforilada. Por otro lado las rutas opuestas, glucogenolisis, gluconeogénesis están inhibidas.


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Glucosa

Glucosa 6-P

Fructosa 6-P

Fructosa 1,6-bP

Gliceraldehído 3-P

Fosfoenolpiruvato

Oxaloacetato

Aspartato Aspartato

Oxaloacetato

Piruvato

Piruvato

AlaninaLactato

Acetil-CoA Citrato

Citrato

Acetil-CoA

Malonil-CoA

CO2

CK

Acil-CoA CL

Acidos grasos

TAG

GlucogenoGlucosa 1-P

UDP-Glucosa

Fructosa 2,6-bP

4

4. Piruvato quinasa

3. F2,6 bPasa/PFK2

2. Glucogeno sintasa

1. Glucogeno fosforilasa

1

2

5

5. Piruvato DHasa

6. Acertil-CoA carboxilasa

6

HMG-CoA

Mevalonato

Colesterol

78

7. HMG-CoA reductasa

8. Glicerol aciltransferasa

Enzimas activadas:


3

Fosfatidilcolina

9

9. Fosfocolina citidiltransferasa

3. PFK2/F2,6 bPasa

Figura 15. Regulación por modificación covalente reversible del metabolismo hepático en estado de buenaalimentación

Inducción-represión de la síntesis enzimática: En el estado de buena alimentación se induce la

síntesis de una batería completa de enzimas (Figura 16), entre ellas glucoquinasa y piruvato

quinasa para aumentar la velocidad de la glucolisis, glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (Glucosa

6p DHasa), 6-fosfogluconato deshidrogenasa y enzima málica para suministrar mayores

cantidades de NADPH para la síntesis reductora; enzima disociador del citrato (citrato liasa),

acetil-CoA carboxilasa, ácido graso sintetasa y 9 desaturasa para aumentar las velocidades de

síntesis de ácidos grasos. Todas estas enzimas presentan una mayor concentración en el estado de

buena alimentación.

Glucosa

Glucosa 6-P

Fructosa 6-P

Fructosa 1,6-bP

Gliceraldehído 3-P

Fosfoenolpiruvato

Piruvato

Piruvato

AlaninaLactato

Acetil-CoA Citrato

Citrato

Acetil-CoA

Malonil-CoA

CO2

CK

Acil-CoA CL

Acidos grasos

AGIS

Ribulos 5P6fosfogluconato

4

4. Piruvato quinasa

3. 6-Fosfogluconato DHasa

1. Glucoquinasa

2. Glucosa 6P DHasa

1

2

5

5. Citrato Liasa


6

HMG-CoA

Mevalonato

Colesterol

7

8


8. Acido graso sintetasa

Enzimas inducidas:

3

9. ∆9 Desaturasa

9

Figura 16. Regulación por inducción del metabolismo hepático en estado de buena alimentación

Las enzimas que favorecen la síntesis de glucosa como son fosfoenolpiruvato carboxiquinasa,

glucosa 6 fosfatasa y algunas aminotransferasas disminuyen en cantidad, es decir que su síntesis

está deprimida o su degradación incrementada, en respuesta a la presencia de glucosa circulante

en exceso y de insulina.

Estado temprano de ayuno:

En la Figura 17, se muestra lo que sucede cuando cesa la captación de combustible por el

intestino, esto es, al principio del ayuno. Durante este período transicional es muy importante laglucogenólisis hepática para el mantenimiento de la glucosa sanguínea. La lipogénesis está


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restringida, y el piruvato, lactato y aminoácidos que se habían utilizado para mantener este

proceso se desvían a la síntesis de glucosa (gluconeogénesis). Así el Ciclo de Cori se muestra en

la Figura 18, en el hígado se produce glucosa a partir de lactato y en los tejidos periféricos tales

como los eritrocitos y músculo se vuelve a convertir en lactato mediante la glucólisis anaeróbica.

El ciclo glucosa-alanina (Figura 19), en el que los carbonos de la glucosa vuelven al hígado en

forma de alanina, también se hace cada vez más importante como mecanismos para elmantenimiento de los niveles de glucosa sanguínea. El catabolismo de los aminoácidos como

fuente de energía es bajo, dado que ha cesado su suministro por el intestino.

Intestino

Venaporta

Glucosa

Glucógeno

Lactato

Alanina

CO2 + H2O

Piruvato

Hígado

Cerebro

Tejido adiposoTejido muscular

Vasos linfáticos

Glucagón

Celulas α

Eritrocito

Lactato

Figura 17. Interrelaciones metabólicas entre órganos en estado de ayuno temprano

Músculo

Glucosa

2 Piruvato

2 L actato

Glucosa

2 L actato

2 Piruvato

HH í í gadogado S angre

2 A T P

Proteína

Glutamato

α -cetoglutarato

Piruvato

Alanina

Glucosa Glucogeno

Alanina

Piruvato

Glucosa

α -cetoglutarato

Glutamato

NH 3

Urea

Figura 18. Ciclo de Cori Figura 19. Ciclo Glucosa-alanina

Estado de Ayuno:

La Figura 20, muestra lo que sucede en el estado de ayuno, en esta situación no viene

absolutamente nada de combustible del intestino y queda poco glucógeno en el hígado. Los

tejidos que utilizan glucosa quedan completamente dependientes de la gluconeogénesis hepática,

principalmente a partir de glicerol, lactato y alanina. Los ciclos de Cori y glucosa-alanina tienen

una gran importancia, en estos ciclos la glucosa formada por el hígado reemplaza la que se ha

convertido en lactato en los tejidos periféricos. El cerebro oxida completamente la glucosa. El

glicerol proveniente de la lipolisis en el tejido adiposo es un sustrato importante para la síntesis

neta de glucosa en el estado de ayuno; sin embargo la mayor parte del carbono necesario para la

síntesis de glucosa en estas condiciones proviene de las proteínas, especialmente del músculo

esquelético. La mayoría de los aminoácidos producto de la proteólisis muscular son


16/27



catabolizados parcialmente por el músculo, solo alanina, glutamina y glicina se liberan en

cantidad a la circulación sanguínea de donde son extraídos por el hígado y el riñón para la

síntesis de glucosa.

El músculo también libera aminoácidos ramificados que son usados por el hígado para la

producción de glucosa y cuerpos cetónicos (valinaglucosa, leucinacuerpos cetónicos,

isoleucinaglucosa y cuerpos cetónicos). Parte de la glutamina liberada por el músculo se

convierte en alanina en el epitelio intestinal. La glutamina se oxida en estas células

proporcionando energía para satisfacer parte de la demanda metabólica de este tejido. La glicina

liberada por el músculo es se transforma, en parte, en serina en los riñones. La serina se convierte

luego en glucosa por el hígado o el riñón.

Intestino

Venaporta

Aminoácidos

Glucosa

Proteína

Alanina

Glicerol

LactatoUrea

C O2 + H 2O

Proteína

TA G

C O2 + H 2O

Hígado

C erebro


Vasoslinfáticos

E ritrocito

Glucagón

Células α

Cuerposcetónico

s

Alanina

Aminoácidos

Ácidosgrasos

Glicerol

Glutamina

Lactato

Alanina

Figura 20. Interrelaciones metabólicas entre órganos en estado de ayuno prolongado

La síntesis de glucosa en el hígado durante el ayuno, está estrechamente relacionada con lasíntesis de urea. La mayoría de los aminoácidos pueden perder su nitrogeno aminito por

transaminación con -cetoglutarato (CG), el posterior metabolismo del glutamato suministra

sustratos al ciclo de la urea. Una fuente adicional importante de amoníaco es la mucosa intestinal,

que convierte a la glutamina en alanina y amoníaco, también libera citrulina, la cual puede ser

importante para la actividad del ciclo de la urea durante el ayuno.

El tejido adiposo, presenta una lipólisis muy activa dada a la baja relación insulina:glucagón que

hay durante el ayuno , lo cual da lugar a elevados niveles de ácidos grasos que pueden serutilizados como combustible alternativo a la glucosa por muchos tejidos. En el corazón y el

músculo esquelético la oxidación de los ácidos grasos inhibe la glucólisis. La oxidación de los

ácidos grasos en hígado genera acetilCoA, del cual muy poco se oxida completamente en el

CK, el resto va a la síntesis de cuerpos cetónicos que se liberan a sangre para ser empleado por

otros tejidos como fuente de energía, una vez que su concentración en sangre es elevada pasan a

ser el combustible alternativo del cerebro. Los cuerpos cetónicos disminuyen la utilización de

glucosa por el cerebro y suprimen la proteólisis en el músculo esquelético. El ayuno reduce la

formación de triyodotironina, hormona tiroidea activa, lo cual reduce el requerimiento diario de

energía basal en un 25%.

Control del metabolismo hepático en el estado de ayuno

Regulación alostérica: Tal como se muestra en la Figura 21, el acetil-CoA estimula la

gluconeogénesis en el estado de ayuno, activando a la piruvato carboxilasa (efector alostérico

directo) e inhibiendo a la piruvato deshidrogenasa (efector alostérico directo y también por efectoindirecto a través de la estimulación de la piruvato deshidrogenasa quinasa), los acil-CoA de


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Glucosa

Glucosa 6-P

Fructosa 6-P

Fructosa 1,6-bP

Gliceraldehído 3-P

Fosfoenolpiruvato

Oxaloacetato

Aspartato Aspartato

Oxaloacetato

Piruvato

Piruvato

Alanina

Lactato

Acetil-CoA Citrato

Citrato

Acetil-CoA

Malonil-CoA

CO2

CK

Acil-carnitina

Acil-CoACL

Acidos grasos

TAG


2. Piruvato DHasa1. Piruvato Carboxilasa


(-)

Enzimas inactivadas:Enzimas activadas:

(-)

(+)

Cuerposcetónicos

Tejido adiposo

NADH

(-)1 2

3. Piruvato quinasa

3

4

5

5. Isocitrato DHasa

CG DHasa

Figura 21. Regulación alostérica del metabolismo hepático en estado de ayuno

cadena larga inhiben la acil-CoA carboxilasa, lo cual a su vez, disminuye el nivel de malonil-CoA y permite un aumento en la actividad de la carnitipalmitoil transferasa I y una aceleración

de la oxidación de los ácidos grasos, las coenzimas reducidas (NADH y FADH2) que se

producen en la oxidación de los ácidos grasos inhibe la actividad del ciclo de Krebs. Cabe

resaltar que el AMPc es un importante efector alostérico, en estado de ayuno su concentración

hepática es elevada y actúa como activador de las proteínas quinasas dependiente del AMPc, las

cuales a su vez son las responsables de los cambios en las propiedades cinéticas de varias

enzimas reguladoras por modificación covalente reversible.

Regulación por modificación covalente reversible: En la Figura 22, muestra las enzimas

hepáticas que están sujetas a modificación covalente reversible en su estado fosforilado durante

el ayuno. La proporción insulina:glucagón en sangre es baja, los niveles hepáticos de AMPc sonelevados. Esto da lugar a la activación de las quinasas dependiente del AMPc y la subsecuente

fosforilación del inhibidor -1 que resulta en la inhibición de la fosfoproteína fosfatasa. El efecto

global es el incremento de la fosforilación de las enzimas convertibles. Durante el ayuno la

glucógeno fosforilasa, la fosforilasa quinasa y la F 2,6-bPasa se encuentran fosforiladas y

catalíticamente activas. El resto de las enzimas interconvertibles se encuentran inactivas. En

consecuencia la glucogenogenesis, glucolisis y la lipogénesis se detienen casi por completo,

mientras que predominan la glucogenolisis, gluconeogénesis y la cetogénesis.

Glucosa

Glucosa 6-P

Fructosa 6-P

Fructosa 1,6-bP

Gliceraldehído 3-P

Fosfoenolpiruvato

Oxaloacetato

Aspartato Aspartato

Oxaloacetato

Piruvato

Piruvato

AlaninaLactato

Acetil-CoA Citrato

Citrato

Acetil-CoA

Malonil-CoA

CO2

CK

Acil-carnitina

Acil-CoA CL

Acidos grasos

TAG


UDP-Glucosa

Tejido adiposoFructosa 2,6-bP

4

4. Piruvato quinasa3. F2,6bPasa/PFK2

2. Glucogeno sintasa

1. Glucogeno fosforilasa

2

1

5

5. Piruvato DHasa


6

HMG-CoA

Mevalonato

Colesterol

7

8


8. Glicerol aciltransferasa


Enzimas activadas:

3

3. PFK2/F2,6 bPasa

Figura 22. Regulación por modificación covalente reversible del metabolismo hepático en estado de ayuno


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Inducción-represión de la síntesis enzimática: en un animal en ayuno, el patrón característico del

hígado cambia de forma espectacular (Figura 23). Las enzimas que favorecen la lipogénesis

disminuyen en cantidad, posiblemente porque su síntesis está reprimida o su degradación

acelerada. Al mismo tiempo se induce la síntesis de una serie de enzimas que favorecen la

gluconeogénesis, haciendo que el hígado sea mucho más efectivo en cuanto a la producción de

glucosa.

AspartatoAspartato

Oxalacetato

Fosfoenolpiruvato

Fructosa 1,6-bP

Fructosa 6-P

Glucosa 6-P

Glucosa

Oxalacetato

Piruvato -Cetoglutarato

Piruvato Aminoácidos

Lactato

1

1

2

3

41. Aminotransferasas2. Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa3. Fructosa 1, 6 bifosfatasa4. Glucosa 6-Fosfatasa

Enzimas inducibles:

Figura 23. Regulación por inducción del metabolismo hepático en estado de ayuno

Además se induce la síntesis de las enzimas del ciclo de la urea, posiblemente por la presencia de

elevados niveles sanguíneos de glucagón; esto permite la eliminación del nitrógeno en forma de

urea, proveniente de la alanina y otros aminoácidos gluconeógenicos que se emplean en la

gluconeogénesis.

Estado temprano de renutrición:

La Figura 24, muestra qué ocurre inmediatamente después de que empiezan a entrar nutrientes

provenientes del intestino. La grasa se metaboliza tal como en el estado de buena nutrición, el

hígado absorbe muy poca glucosa, por lo cual este tejido continúa gluconeogénico aun unas

horas después de la comida, la gluconeogénesis hepática produce glucosa 6-fosfato para la

glucogenogénesis. Los sustratos para la gluconeogénesis en este estado proviene del catabolismo

de la glucosa hasta lactato en los tejidos perifericos y de aminoácidos específicos proveniente del

intestino luego de algunas horas se establecen las relaciones metabólicas del estado de buena

nutrición.

Intestino

GlucosaAminoácidos


S íntesisproteínas

Glucosa

Glucógeno

Piruvato

Lactato

Urea

C O 2 + H 2O

S íntesisproteínas

Glucógeno

Gra saC O 2 + H 2O

Gra saQuilomicron

Hígado

C erebro

Tejido adiposo

Tejido muscular

Vasos linfáticos

E ritrocito

Insulina

Figura 24. Interrelaciones metabólicas entre órganos en estado de renutrición


19/27



Homeostasis calórica:

Los principales tejidos corporales funcionan de manera coordinada con el fin de mantener una

constante disponibilidad de combustibles oxidables en la sangre, esto se denomina homeostasis

calórica, lo cual significa que independientemente de la fase ciclo ayuno-alimentación en el que

el animal se encuentre, el nivel sanguíneo de combustibles en equivalentes de ATP no cae por

debajo de cierto límite. Los cambios en la relación insulina:glucagón son cruciales para elmantenimiento correcto de la homeostasis calórica (Figura 25). El mantenimiento de los niveles

de glicemia en un margen muy estrecho está relacionado con la absoluta necesidad que el cerebro

tiene por este sustrato, si el nivel de glucosa sanguínea desciende demasiado (24 días) aparece después de inanición en individuos muy obesos, se caracteriza poruna dependencia aún menor de la gluconeogénesis, satisfaciéndose las demandas energéticasde los tejidos con mitocondrias de la oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos.


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Mientras las concentraciones de cuerpos cetónicos estén elevadas la proteólisis estará algo

restringida preservándose así las proteínas musculares y las enzimas. Esto continuará hasta

que toda la grasa haya desaparecido como consecuencia de la inanición. Y de proseguir la

inanición se recurrirá a la proteólisis muscular como último recurso. Antes de que este

recurso se agote ha sobrevenido la muerte.

Alteraciones del ciclo ayuno – alimentación bajo condiciones fisiológicas:

Ejercicio:

Durante el ejercicio anaeróbico Figura 26, la cooperación entre órganos está muy limitada. El

músculo depende de sus propias reservas de glucógeno y fosfocreatina. La fosfocreatina actúa de

fuente de enlaces fosfato de alta energía para la síntesis de ATP hasta que se estimulan la

glucogenólisis y la glucólisis. Los vasos sanguíneos de estos músculos se encuentran

comprimidos durante la contracción de forma que estas células quedan aisladas del resto del

cuerpo.

E jercicio A nae róbico E jercicio A eróbico

Intenso y de c orta durac ión

Poca cooperación entre órganosC ombustibles:*R eservas de Fosfocreatina*R eservas de glucógeno

Principales rutas:

*Glucogenólisis muscular*G lucólisis anae róbica

Moderado y de larga duración

Mayor cooperación entre órganos

C ombus tibles:*F osfocreatina *G lucógeno*Ac idos grasos *C uerpos cetónicos

Principales rutas:

*G lucogenólisis musc ular*G lucólisis aeróbica *L ipólisis*β-Ox idación *C etogénes is

Figura 26. Diferencias entre ejercicio anaerobico y aerobico

Aun en el estado bien nutrido el cuerpo no almacena suficiente glucosa o glucógeno para

proporcionar la energía durante el ejercicio prolongado (Figura 27), así mismo el cociente

respiratorio (proporción de dióxido de carbono exhalado y el oxígeno consumido) disminuye,

todo esto conlleva a que durante el ejercicio aeróbico se produzca una cambio progresivo hacia la

utilización de ácidos grasos como fuente de energía. La lipólisis va aumentando gradualmente a

medida de que las reservas de glucosa se van agotando, hasta que el músculo oxida los ácidos

grasos con preferencia a la glucosa debido a la mayor disponibilidad de aquellos, tal como

sucede durante el ayuno.

A pesar de la utilización preferencial de ácidos grasos como fuente energética la concentración

de cuerpos cetónicos en la sangre aumenta muy poco, quizás debido al equilibrio que se da entre

la producción hepática de cuerpos cetónicos y su oxidación muscular.


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Glucógeno

Glucosa

Glucógeno

T AG

C O 2 + H 2O

Hígado


C uerposcetónicos

Lactato

Lactato

Ácidosgrasos

Glicerol

Figura 27. Cooperación entre órganos durante el ejercicio aeróbico

Embarazo:

El feto es otro tejido que requiere nutrientes, emplea glucosa como fuente de energía, si bien

puede usar aminoácidos, lactato y cuerpos cetónicos. Los ácidos grasos no atraviesan la placenta

hacia el feto. El colesterol de las LDL maternas es un importante precursor de los esteroides

placentarios. Durante el embarazo el ciclo ayuno – alimentación queda perturbado (Figura 28).

La placenta segrega una hormona polipeptídica denominada Lactógeno Placentario (LP), y dos

hormonas esteroides, Estradiol y Progesterona. El LP estimula la lipólisis en el tejido adiposo,

mientras que el estradiol y la progesterona parecen inducir un estado de resistencia a la insulina.

Durante el embarazo el estado postprandial se acorta, la hembra cae en estado de inanición

mucho más rápido que una no preñada, lo cual es consecuencia del consumo de glucosa y

aminoácidos por parte del feto. Los niveles plasmáticos de glucosa, aminoácidos e insulina caenrápidamente, mientras que los niveles de glucagón y LP sanguíneos aumentan y estimulan la

lipólisis y la cetogénesis. El consumo de glucosa y aminoácidos por parte del feto pueden ser tan

grandes que induzcan en la madre una hipoglicemia.

ProgesteronaEstradiol

Lactógenoplacentario

TAG

Ácidosgrasos

Insulino-resistente

Glucógeno

Glucosa Glucosa

Lactato

Cuerposcetónicos

Proteínas

Aminoácidos

Tejido adiposoTejido muscular CO2

SíntesisEnergía

Figura 28. Interrelaciones metabólicas entre órganos durante la gestación

Lactancia:

Al final del embarazo las hormonas placentarias inducen la síntesis de lipoproteinlipasa en la

glándula mamaria y promueven el desarrollo de las células y conductos secretores de leche.Durante la lactancia (Figura 29), la mama utiliza glucosa para la síntesis de lactosa y


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triacilgliceroles, así como para obtener energía. Se captan aminoácidos para la síntesis de

proteínas y los quilomicrones y VLDL se utilizan como fuente de ácidos grasos para la síntesis

de TAG. Si no se suministran estos compuestos mediante la dieta, deben ser suministrados por

proteólisis, gluconeogénesis y lipólisis lo que conduce en último término a malnutrición de la

madre y a la producción de leche de baja calidad.

Intestino

GlucosaAminoácidos


Glucosa

Grasa

Grasa

Grasa

Hígado

Mama

Tejido adiposo

Vasos linfáticos

Insulina

Lactosa

Proteína

TAG

Ácidosgrasos

Figura 29. Interrelaciones metabólicas entre órganos durante la Lactancia

Características metabólicas específicas de los rumiantes y diferencias con los no rumiantes:

Los rumiantes se caracterizan por su capacidad para alimentarse de pasto o forraje. Esta

característica se basa en la posibilidad de poder degradar los hidratos de carbono estructurales del

forraje, como celulosa, hemicelulosa y pectina, muy poco digestibles para las especies de

estómago simple o no-rumiantes. La degradación del alimento se realiza mayoritariamente por

digestión fermentativa y no por acción de enzimas digestivas, y los procesos fermentativos losrealizan diferentes tipos de microorganismos a los que el rumiante aloja en sus divertículos

estomacales.

La degradación de los carbohidratos en el rumen puede dividirse en dos fases (Figuras 30 y 31).

Primeramente una hidrólisis extracelular de los polisacáridos hasta azúcares sencillos que luego

son consumidos por los microorganismos y degradados rápidamente hasta ácidos grasos volátiles

(AGV).

No poseen amilasa salival

En el rumen:

Enzimas segregadas por los microorganismos provocanhidrólisis extracelular de los polisacáridos:

Celulosa, hemicelulosa, pectina

glucosa

celobiosa, maltosa

Enzimas intracelulares de los microorganismos degradan la

glucosa hasta piruvato

Los microorganismos degradan el piruvato hasta Acidos G rasos Volátiles(AGV):

PiruvatoC H3-CO-COOH

ácido oxa lacéticoHO O C - C H2-CO-COOH

ácidoFórmicoHC O O H

metanoC H4

ácido lácticoC H3-CHOH-COOH

ácido acrílicoC H2=CH-COOH

ácido propiónicoC H 3-C H 2-CO O H

2HC O2

ácido succínicoHO O C - C H2-C H2-COOH

ácido propiónicoC H 3-C H2-CO O H

H2O

H2C O2

4H

+ácido

AcéticoC H 3-CO O H

C O2 + H2

ácido butíricoC H 3-C H 2- C H 2-CO O H

C H3-COOH

H2O

Figuras 30 y 31. Digestión de carbohidratos en el rumen

El butirato y parte del propionato producidos en el rumen son transformados a -hidroxibutirato

y lactato, respectivamente, a su paso a través de la pared del rumen. Los AGV absorbidos en elretículo-rumen, pasan a los tejidos, donde se oxidan y proporcionan energía o se utilizan en la


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síntesis de glucosa o grasa (Figura 32). La proporción de cada ácido destinada a cada uno de

estos fines, varía con los ácidos en particular. En los tejidos de una vaca lechera se oxida el 50%

del acetato absorbido, 2/3 del butirato y1/4 del propionato. El metabolismo del propionato y del

butirato tiene lugar exclusivamente en el hígado, en tanto que el 60% del acetato se metaboliza

en músculos y tejido adiposo, y solamente el 20% en el hígado. En los animales en lactación el

acetato se emplea en la síntesis de la grasa de la leche en la ubre. El propionato se puede oxidar por dos vías, la primera es la oxidación tras su conversión en glucosa y la segunda por oxidación

directa del propionato. El -hidroxibutirato puede ser usado como fuente de energía por unaserie de tejidos, previa su oxidación a acetoacetato y escisión en dos moléculas de acetil-CoA,

que finalmente son oxidados en el ciclo de Krebs. Los rumiantes se han adaptado a la utilización

de la glucosa con gran economía por ello sus tejidos carecen de las enzimas Citrato liasa y

Málica, que permiten en los no rumiantes la conversión de glucosa en ácidos grasos de cadena

larga.

60-80% de los requerimientos energéticos de los rumiantes son cubiertos

por los AGV absorbidos y en parte metabolizados por la mucosa ruminal

Acetato

Hidroxibutirato Acetil-CoA

Energía (Ciclo de Krebs)

Lipogénesis

Propionato Glucogénico

Aporta el 10% produccióndiaria de glucosa

Sustratos: lactato (50%)

glicerol, alanina y propionato (10-30%)

glutamato y aspartato

La producción diaria de glucosa es 85 a 90 % del

total cuandose emplean dietasricas en fibra

Sustratos: propionato (25 –55%), lactato (5 –15%),

aminoácidos (>30%) y glicerol.(5 –40%)

Figura 32. Destino metabólico de los AGV

Las necesidades energéticas del rumiante son cubiertas principalmente por acetato (hasta un

70%), utilizándose como fuente adicional los ácidos grasos de cadena larga, en los casos en que

aumenten las necesidades energéticas. A pesar de ello los rumiantes utilizan casi la misma

cantidad de glucosa que las otras especies. El ritmo de la gluconeogénesis aumenta tras la

ingestión de alimentos, al aumentar el aporte de propionato y otros precursores de glucosa, y

disminuye después de la restricción de alimento; esta situación es contraria a lo que ocurre en los

no rumiantes, en la que la producción de glucosa aumenta durante el ayuno.

La insulina reduce la producción de glucosa a partir de propionato y demás precursores

glucogénicos y estimula su utilización por los tejidos extrahepáticos. El glucagón contrarresta losefectos de la insulina, promueve la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis.

El acetato es el principal sustrato lipogénico, la síntesis de ácidos grasos ocurre en el tejido

adiposo. La conversión del acetato en acetil-CoA por acción de la acetil-CoA sintetasa ocurre en

el citosol, con aporte de energía de la hidrólisis de ATP hasta AMP. La utilización del acetil-CoA

en la lipogénesis ocurre de igual manera que en los no rumiantes. Los equivalentes reductores

(NADPH) provienen de la ruta de las pentosas fosfato y de la conversión del isocitrato en -

cetoglutarato.

Alteraciones del ciclo ayuno – alimentación bajo condiciones patológicas:

Obesidad: En la Figura 33 se muestra las interrelaciones metabólicas que predominan durantelargos períodos en los individuos obesos. La mayor parte de la grasa corporal proviene de la dieta


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o es sintetizada en el hígado y transportada al tejido adiposo para su almacenamiento. La

obesidad se origina porque el individuo se mantiene en un estado bien nutrido donde el

combustible almacenado no se utiliza, ya que no existe la fase de ayuno, por lo cual el individuo

está constantemente almacenando grasa.

Intestino

GlucosaAminoácidos


Glucosa

Gra sa

Lactato

Gra sa

Gra sa QuilomicronVL D L

Hígado

Tejido adiposo

Vas os linfáticosE ritrocito

Insulina

Figura 33. Interrelaciones metabólicas entre órganos en la obesidad

Un desequilibrio crónico entre el consumo y la utilización de carbohidratos y grasa incrementa la

masa del tejido adiposo, mediante un aumento del número de adipositos o de su tamaño (una vez

formados, los adipositos no se pierden aunque su tamaño pueda aumentar o disminuir). En la

obesidad puede estar involucrados otros factores además de los hábitos alimenticios, puede ser

consecuencia de una regulación anormal por parte de hormonas peptídicas producidas en

diferentes tejidos:

La leptina es un polipéptido de 146 residuos aminoácidos, producida en el tejido adiposo, es

considerada una señal de saciedad, que afecta el sistema de control del apetito en el cerebro,además la leptina incrementa el gasto energético. En los animales una deficiencia en su

producción debida a un gen defectuoso, provoca que éstos coman en exceso cuando se les

administra alimento a voluntad. En humanos la obesidad parece ser resultado de una

resistencia a la leptina, quizas debido a una disminución en la cantidad de receptores o

saturación de los receptores que transportan la leptina a través de la barrera hematoencefálica

hacia el sistema nervioso central, esto causa un incremento de la producción del neuropeptido

Y, este péptido formado por 36 residuos de aminoácidos y liberado por el hipotálamo,

incrementa el apetito, lo que a su vez produce una acumulación de grasa. La insulina junto a

la leptina inhiben la producción del neuropeptido Y. el estomago vacío segrega un peptido de

28 aminoácidos denominado ghrelina el cual también estimula el apetito. El tracto

gastrointestinal secreta una hormona que suprime el apetito llamada PYY3-36 esta hormonainhibe la secreción del neuropeptido Y.

Diabetes Mellitus:

La insulina no se secreta en cantidades suficientes o no estimula de manera eficiente sus células

dianas, por lo cual los niveles de glucosa en sangre se elevan al punto que es eliminada en la

orina, sin embargo en las células en las cuales la captación de glucosa es estimulada por la

insulina se encuentran en un estado de ayuno. La hidrólisis de triacilgliceroles, la oxidación de

los ácidos grasos, la gluconeogénesis y la cetogénesis hepáticas están aceleradas, cuando la

concentración de cuerpos cetónicos en sangre se vuelve anormalmente alta se produce la afección

que se conoce como cetósis. Como los cuerpos cetónicos son ácidos, su concentración elevada

fuerza la capacidad buffer de la sangre y el riñón, que controla el pH sanguíneo, mediante la

excreción de H+ en la orina. Esta excreción de H+ está acompañada por la excreción de NH4+,


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Na+, K +, Pi y H2O, lo que causa una deshidratación severa (la sed excesiva es un síntoma clásico

de la diabetes) y una disminución de la volemia (volumen total de sangre circulante de un

individuo) situaciones que finalmente constituyen una amenaza para la vida.

Hay dos formas principales de Diabetes:

a. Diabetes mellitus insulinodependiente (Tipo I): Por lo general se manifiesta en la niñez, lainsulina está ausente o casi ausente, debido a que el páncreas carece de células o las quetiene son defectuosas. Generalmente este trastorno es consecuencia de una respuesta

autoinmune que destruye en forma selectiva las células pancreáticas. Los individuos con

diabetes tipo I requieren inyecciones diarias de insulina para sobrevivir y requieren seguir

una dieta equilibrada y regímenes de ejercicio. Sin embargo sus vidas se pueden acortar hasta

un tercio debido a complicaciones degenerativas como disfunción renal, alteraciones

nerviosas y problemas cardiovasculares que surgen aparentemente del control metabólico

impreciso provisto por las inyecciones periódicas de insulina. Los síntomas clásicos de la

diabetes emergen cuando la eliminación de las células supera el 80%. Debido a la

producción defectuosa de insulina por las células , los niveles sanguíneos de insulina

permanecen bajos a pesar de los niveles elevados de glucosa en sangre (Figura 34). Inclusoen el pico de absorción de glucosa de la dieta desde el intestino la proporción

insulina:glucagón no puede aumentar, con lo que el hígado permanece en estado

gluconeogénico y cetogénico.

Intestino

GlucosaAminoácidos

Venaporta Amino

ácidos

Glucosa

Glucógeno

GrasaLactato

CO2 + H 2O

Grasa

Grasa

Quilomicron(Se acumula)

VLDL(Se acumulan)

Hígado Cerebro


Vasos linfáticos

Glucagón

Glucosa(Se acumula)

EritrocitoAlanina

Ácidos grasos(Se acumulan)

Cuerpos cetónicos(Se acumulan)

Figura 34. Interrelaciones metabólicas entre órganos en la Diabetes tipo I

Dado que es imposible activar las vías que utilizan glucosa, como son la glucólisis,

glucogenogénesis y lipogénesis, el hígado se mantiene gluconeogénico, contribuyendo así

con la hiperglucemia. Por otra parte otros tejidos como el músculo y el adiposo están

imposibilitados para captar glucosa por la ausencia de insulina, lo cual contribuye también

con la hiperglucemia. Así la gluconeogénesis acelerada impulsada por la degradación de las

proteínas corporales mantiene la hiperglicemia incluso en el estado de inanición. La baja

relación insulina:glucagón produce una lipólisis incontroladas en el tejido adiposo, lo cual

contribuye a un aumento de los niveles sanguíneos de ácidos grasos y una acelerada

producción de cuerpos cetónicos (Cetogénesis) por el hígado. Si los cuerpos cetónicos no se

utilizan tan rápidamente como se forman generan una condición peligrosa denominada

cetóacidosis debido a la acumulación excesiva de cuerpos cetónicos y protones. Dado de que

todo los ácidos grasos captados por el hígado no pueden ser -oxidados, el exceso se

esterifica por lo que son dirigidos a la síntesis de VLDL lo que conlleva a una

hipertrigliceridemia, ya que la síntesis y liberación de las VLDL por el hígado es más rápidaque la utilización de las VLDL por los tejidos extrahepáticos debido a la baja actividad de la


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lipoprotein lipasa (LPL) producto de la baja relación insulina:glucagón, por esta misma razón

se produce hiperquilomicronemia.

b. Diabetes mellitus no insulinodependiente (Tipo II): Generalmente se desarrollagradualmente después de los 40 años. Tiene una alta incidencia en individuos obesos con

una predisposición genética para esta enfermedad, estos individuos poseen

concentraciones de insulina normales o incluso elevadas pero sus células no responden aella, por lo cual se dice que son resistente a la insulina, como resultado sus valores de

glicemia son más alto que lo normal, en particular luego de una comida. La hiperglicemia

incita a las células a incrementar su producción de insulina.

Intestino

GlucosaAminoácidos


GlucosaGlucógeno

Piruvato

GrasaLactato

Urea

CO2 + H2O

Grasa

Grasa

Quilomicrones(Se acumulan)

VLDL(Se acumulan)

Hígado

Cerebro


Vasos linfáticos

Eritrocito

Insulina

Glucosa(Se acumula)

Figura 35. Interrelaciones metabólicas entre órganos en la Diabetes tipo II

La resistencia a la insulina parece ser causada por una interrupción en la vía de

señalización desencadenada por la unión de la insulina con su receptor. Esta interrupción

es causada por la activación de una cascada de fosforilación desencadenada por unaisoforma de la proteína cinasa C (PKC) que fosforila los residuos serina y treonina de la

proteína IRS, lo que impide su activación y de esta manera se active la translocación

hacia la membrana plasmática de las vesículas que contienen los transportadores de

glucosa dependientes de insulina (GLUT 4). La activación de la PKC es causada por un

incremento de los niveles de acil-CoA, diacilglicerol y ceramidas, causada por la elevada

concentración de ácidos grasos en la sangre producto de la obesidad. Se produce

hiperglucemia por la baja captación de glucosa por los tejidos periféricos.

En contraste con la diabetes insulinodependiente, no se produce cetogénesis, ya que la

lipólisis incontrolada en el tejido adiposo no es un rasgo de esta enfermedad. Sin embargo

la hipertrigliceridemia es característica de esta enfermedad y es debido a un incrementode las VLDL sin hiperqilomicronemia. El motivo es la rápida tasa de síntesis hepática de

ácidos grasos y VLDL, más que por suministro de ácidos grasos proveniente del tejido

adiposo.

Enfermedad hepática:

Dado que el hígado es un órgano de vital importancia en las interrelaciones metabólicas del

cuerpo animal, las enfermedades hepáticas conllevan importantes desarreglos metabólicos Figura

36. Las anomalías más importantes se presentan en el metabolismo de los aminoácidos. El

hígado es el único órgano capaz de sintetizar urea. En los pacientes con enfermedad hepática

avanzada el hígado es incapaz de convertir el amoníaco en urea a la velocidad necesaria, de tal

forma que la concentración de amoníaco en sangre aumenta. El amoníaco proviene de reaccionesespecíficas catalizadas por las enzimas glutaminasa, glutamato deshidrogenasa y adenosina


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desaminasa durante el catabolismo de aminoácidos en el intestino e hígado, y de la luz intestinal

donde la flora bacteriana puede escindir la urea en amoníaco y CO 2. El amoníaco es muy tóxico

para el sistema nervioso central y es la causa más importante del estado de coma que desarrollan

los pacientes con lesiones hepáticas.

Intestino

Aminoácid

osVenaporta

Aminoácidos

+NH 4(S e acumula)

AminoácidosAromáticos(S e acumulan)

Proteína

Hígado

C erebro

Tejido muscular

Aminoácidos

+NH4

Figura 36. Interrelaciones metabólicas entre órganos en la enfermedad hepática

En la enfermedad hepática avanzada los aminoácidos aromáticos se acumulan en la sangre hasta

niveles superiores a los de los aminoácidos de cadena ramificada, debido probablemente a un

metabolismo hepático defectuoso de los aminoácidos aromáticos. Este hecho es importante dado

que los aminoácidos aromáticos y de cadena ramificada comparten el mismo sistema

transportador de aminoácidos al cerebro; en consecuencia si la concentración de aminoácidos

aromáticos se eleva respecto a la de los aminoácidos ramificado, habrá una mayor absorción

cerebral de aminoácidos aromáticos y por consiguiente la síntesis de neurotransmisores en el

cerebro aumenta, lo cual se ha sugerido es la principal causa de los problemas neurológicos

característicos de las enfermedades hepáticas. Por último, los pacientes con una enfermedad

hepática a nivel terminal mueren a menudo de hipoglicemia, a causa de la incapacidad del hígado

para mantener el nivel de glucosa sanguínea por gluconeogénesis.

Referencias Bibliográficas

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