ESCLERODERMIA LOCALIZADA

UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIOFACULTAD DE CIENCIAS MÉDICASCátedra de DermatologíaCARRERA DE POSGRADO EN DERMATOLOGIA

Julio de 2008Rosario, Santa Fe. Argentina.

Autor: Bernardo KantorTutora: Dra. María Bibiana Leroux

Esclerodermia Localizada 1

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN ……………………………………………… 3OBJETIVO-MOTIVACIÓN …………………………………. 4HISTORIA ……………………………………………………… 5ETIOLOGÍA …..……………………………………………….. 6PATOGENIA …………………………………………………… 6CLASIFICACIÓN ……………………………………………… 8EPIDEMIOLOGÍA .................................................. 9CLÍNICA ............................................................... 11

Morfea en placas 11Morfea ampollar 12Morfea Generalizada 12Esclerodermia lineal 12Morfea profunda 14Compromiso extracutáneo 17Evolución 18

DIAGNÓSTICO ..................................................... 19

Diagnóstico-Histopatológico 19Diagnóstico-Laboratorio 21Diagnóstico diferencial 25

TRATAMIENTO ..................................................... 26CONSIDERACIONES-CONCLUSIÓN ....................... 31BIBLIOGRAFÍA .................................................... 33

Esclerodermia Localizada 2

Esclerodermia Localizada 3

INTRODUCCIÓNLa esclerodermia es una entidad de curso crónico y origen desconocido, que involucra piel y tejido celular subcutáneo, se caracteriza por fibrosis (engrosamiento e induración de la dermis) y atrofia dérmica, afectando también la microcirculación.Presenta dos variantes la esclerodermia sistémica (ES), que además de su afectación cutánea se asocia a compromiso sistémico y fenómeno de Raynaud y la esclerodermia localizada (EL) o morfea que es la que se desarrollará en este trabajo. La esclerodermia localizada clínicamente presenta lesiones circulares u ovales, placas irregulares o lineales. Las lesiones son inicialmente eritemato violáceas, lisas e induradas. En ocasiones la/s placas pueden progresar a lesiones blanquecino/marfil y atrofia e la misma configuración. Esta secuencia finalmente puede llevar a la esclerosis de la dermis y/o el tejido celular subcutáneo e inclusive tejido óseo. Según su ubicación disposición y profundidad de compromiso cutáneo, surge la clasificación en sub-variedades (morfea-lineal-ampollar-profunda y generalizada). (1)(2)(3)

SINONIMIA:

ESCLERODERMIA LOCALIZADA = MORFEA = ESCLERODERMIA CIRCUNSCRIPTA

Esclerodermia Localizada 4

OBJETIVO-MOTIVACIÓNEl objetivo que esta monografía persigue es el desarrollo de la entidad conocida como esclerodermia localizada o morfea. Los motivos de la elección de esta temática hay que buscarlos en un interés personal en enfermedades del tejido conectivo y la posibilidad de ver durante mi formación un número relativamente importante de pacientes. Para esto se realizará el habitual desarrollo por tópicos estos son etiología, epidemiología, clasificación, clínica, histopatología, diagnóstico y terapéutica.Aunque uno de los objetivos es la revisión exhaustiva de la bibliografía disponible, siempre existen limitantes idiomáticas (sólo se incluyen trabajos en español, inglés y portugués) y barreras en función a la dificultad de acceso virtual a algunas publicaciones. Intentaré hacer hincapié en el papel de la autoinmunidad y la presencia de auto-anticuerpos.En la búsqueda de hechos médicos ciertos (siempre cambiantes en relación al principio fundamental de la ciencia: lo perfectible de la información que hoy se considera verdadera) y considerando según el paradigma reinante de la medicina basada en la evidencia, que los estudios que presentan el máximo nivel de evidencia a la hora de argumentar son aquellos: doblemente aleatorizados prospectivos, controlados y con un número de pacientes importantes. Debo aclarar que estas cualidades que se pretenden para considerar un hecho médico como una verdad (siempre momentánea) no la encontramos en relación a la morfea con mucha frecuencia. Probablemente esto se explica porque se trata de una entidad que presenta baja prevalencia de presentación dificultando la organización de un trabajo estadísticamente significativo. Por esta misma causa esperamos en un futuro cercano seguir avanzando en la compresión de sus mecanismos patogénicos y enfoque terapéutico. Habiendo remarcado mis intereses y limitaciones. Espero poder desarrollar este trabajo con altura aportando una visión personal de esta interesante entidad.

Esclerodermia Localizada 5

HISTORIA

El primer médico que hizo referencia a la esclerodermia fue Hipócrates, famoso médico que nació en la isla de Kos. En el año 400 a.c. nombró por vez primera a un trastorno caracterizado por un engrosamiento de la piel. El término procede de las palabras griegas Sklero (duro o indurado) dermia (piel).Siempre en la época antigua la esclerodermia fue descripta por médicos de la escuela Alejandrina en particular Oribasio di Pegamo, Enzio di Amida y Paolo de Egina. Sostenian la teoría de la ¨ostruzione dei pori¨La descripción moderna más reciente corresponde a un médico Italiano, Carlo Curzio (1753), describió un ¨endurecimiento¨ generalizado de la piel de una mujer joven (posteriormente se consideró una Morfea generalizada o tal vez una esclerodermia sistémica).En el año 1836, Giovanni Fantonetti, medico de Padua utilizó por primera vez el término “sclerodermia “, el que le dio difusión posteriormente fue el médico francés Elie Gintrac en el 1847.Addison Thomas en 1854 realiza la primera descripción detallada de morfea, a la que denominó Síndrome queloideo de Alibert.Matsui 1924 describió la histopatología típica, entre los que incluía aumento del colágeno y engrosamiento de vasos y piel afectada,O`Leay y Nomland 1930, realizaron los detalles de la esclerosis sistémica y de la morfea. En 1942 Klemperer determina que la esclerodermia localizada es un desorden colágeno vascular o del tejido conectivo. (3)(4)(5)

Esclerodermia Localizada 6

ETIOLOGÍASon múltiples los factores etiológicos relacionados con la esclerodermia localizada.Existen dos formas:

Esclerodermia Localizada Idiopática (causa desconocida) Esclerodermia Localizada Asociada o Secundaria

Se la ha relacionado con la infección por Borrelia Burgdorferi, asociación que sólo se ha constatado en algunos países donde esta infección es prevalente y no del todo claramente.(6)(7)También se relacionó con el virus Epstein Barr, de la varicela, sarampión, con algunos fármacos como la vitamina K, penicilamina, bromocriptina, valproato, radioterapia, vacunación con BCG y antecedente de traumatismo.(2)(6)Los trabajos encuentran poca asociación intra-familiar con casi ningún caso de mellizos homocigotos que repitan esta entidad, por lo que la etiología genética tiene poco sustento.(8)

IDEOPATICAASOCIADA O SECUNDARIAINFECCIÓN BORRELIA BURGDORFERITRAUMAINMOVILIZACIÓNVACUNACIÓN BCG (BACILO CALMETTE-GUÉRIN)VITAMINA KPENICILAMINABROMOCRIPTINAVALPROATOIMPLANTE DE PRÓTESISFACTORES HORMONALES (EMBARAZO)FACTORES VIRALES (EPSTEIN BARR-VARICELA-SARAMPIÓN)Tabla Etiología de la esclerodermia localizada.

PATOGENIAEn la actualidad, existen muchos aspectos desconocidos en su patogenia, sin embargo presenta dos alteraciones comunes e interrelacionadas, que podrían explicar el proceso:

Fibrosis cutánea Factores autoinmunitarios (sostenido en la presencia de numerosos

auto-anticuerpos)

Evidencias a favor de la Fibrosis cutánea:

Esclerodermia Localizada 7

Con relación a la fibrosis cutánea se conoce que los fibroblastos de la esclerodermia sintetizan un exceso de colágeno tipos I, II y VII y de componentes de la matriz extracelular, como glucosaminglicanos, fibronectina o decorina. El origen de esta proliferación se iniciaría en los fibroblastos situados alrededor de los capilares de la dermis reticular, sobre los que actuarían diversos estímulos. Dichos estímulos se originarían en los linfocitos T a través de moléculas de adhesión o por liberación de citocinas, en las células endoteliales lesionadas y activadas que expresarán moléculas de adhesión, liberando además factores paracrinos, o en los mastocitos a través de sustancias como la histamina, la heparina o la triptasa incluso sustancias no proteicas, como el triptófano, diversos radicales libres o el óxido nítrico, son capaces de estimular la actividad fibroblástica imitando ligandos naturales, lo que explicaría el desarrollo de cuadros similares a la esclerodermia tras la exposición a éstos y otros agentes químicos (9)(10)

Evidencias a favor de la Autoinmuinidad:La implicación de factores inmunológicos se apoya en la presencia constante de un infiltrado inflamatorio perivascular en la dermis, así como por la positividad de un variado número de autoanticuerpos en el suero de estos pacientes. Varios son los estudios que concluyen que la esclerodermia localizada pertenece a las alteraciones autoinmunes del grupo de las órgano específicas.El estudio de Zulian et al (8) encuentra una historia familiar autoinmune positiva en el 13% de 750 casos de esclerodermia localizada juvenil.El trastorno de la autoinmunidad implicado difiere de la esclerosis sistémica. Se encuentran numerosos trabajos que presentan la prevalencia aumentada de auto anticuerpos, de hecho cuanta más lesiones tenga más chance de presentar auto-anticuerpos. Este punto se desarrollará en el capítulo de diagnóstico. (2)(9)(11)(12)(13)

Patogenia: Esclerodermia lineal: Existe una hipótesis particular para esta variedad de que algunas células mutantes derivadas de una célula original que se distribuye en las líneas de Blaschko actuarían como gatillo de una reacción autoinmune generando una variedad lineal de esclerodermia localizada siguiendo estas líneas. (9)

Esclerodermia Localizada 8

CLASIFICACIÓN

Se han propuestos diversas clasificaciones para la esclerodermia localizada, encontrándose vigente la clasificación propuesta por Peterson y col., que data de 1995, la misma que fue revisada incorporando y reconociendo diversas variantes clínicas de morfea. Esta clasificación considera 5 tipos de morfea: la morfea en placas (variantes: lichen escleroso y atrófico, morfea en placa, morfea guttata, atrofodermia de Pasini y Pierini y morfea queloidea o nodular), la morfea generalizada, la morfea ampollar, la morfea lineal (variantes: esclerodermia lineal, morfea en golpe de sable y la hemiatrofia de Parry Romberg) y por último la morfea profunda (variantes: morfea subcutánea, morfea profunda y la morfea panesclerótica discapacitante de la infancia).Los autores refieren que cada categoría no son necesariamente excluyentes y en un mismo paciente pueden estar presentes varias categorías.(14)Se prescindió de la variedad fascitis eosinofílica por considerarla una entidad separada. MORFEA EN PLACAS LIQUEN ESCLEROSO Y ATRÓFICO MORFEA EN PLACAS MORFEA GUTTATA ATROFODERMIA DE PASINI Y PIERINI MORFEA QUELOIDEA (NODULAR)MORFEA GENERALIZADAMORFEA AMPOLLARMORFEA LINEAL ESCLERODERMIA LINEAL MORFEA EN GOLPE DE SABLE HEMIATROFIA DE PARRY ROMBERGMORFEA PROFUNDA MORFEA SUBCUTÁNEA MORFEA PROFUNDA M. PANESCLERÓTICA DISCAPACITANTE DE LA INFANCIA Clasificación de esclerodermia localizada de la Clínica Mayo Peterson et al(14)

Esta clasificación muestra un espectro de una misma entidad donde su forma más superficial corresponde al Liquen escleroso y atrófico y en la otra cara de este espectro de enfermedad, se encuentran las variedades profundas.

Esclerodermia Localizada 9

EPIDEMIOLOGÍA

Existe poca información en relación a la epidemiología de la esclerodermia localizada. Uno de los estudios epidemiológicos más extensos y sin dudas el más importante en relación al tiempo de estudio fue el realizado en Olmest County donde se detectaron a 82 pacientes con EL durante 33 años. La relación era 59 mujeres y 23 hombres. El promedio de edad al momento del diagnóstico 33 años. (15)La información de la incidencia de esta entidad surge del mismo trabajo y habla de 2.7 cada 100.000 habitantes. (5)(15)Afecta a todas las edades siendo su pico de incidencia entre los 20 a 40 años. Afecta a ambos sexos aunque es de 2 a 3 veces más frecuente en mujeres. Es más frecuente en raza blanca que en raza negra. (2)A partir del año 2005 contamos con información muy importante en el grupo de esclerodermia localizada juvenil a partir del estudio multicéntrico de cohorte, de Zulian et al que incluyó 70 centros del mundo (incluyendo dos centro Argentinos) y recolectó 750 pacientes (menores a 18 años). La distribución de las distintas variedades fue morfea lineal 65%, morfea placa 25%, morfea generalizada 7%, morfea profunda 2%. (16)El estudio retrospectivo del 2003 Marzano et al. analizó 113 pacientes adultos con esclerodermia localizada en donde se encontró una distribución de las variantes: morfea lineal apenas 10% y para la variedad en placa 65%. Este mismo estudio evaluó 126 niños donde la variedad clínica más frecuente resultó ser en placa 48% y la lineal 28.5% a la inversa que Zulian et al. (17)

Adultos Jovenes113 (85 F; 28 M) 126 (84 F; 42 M)Ratio (F:M) = 3: 1 Ratio (F:M) = 2: 1Prome al diag 46 años (rango, 17-77 años) Prome al diag 10.5años(rango 2-15años)Prome duración 5.8 años (rango1-28 años) Prome duración 13.5años(rango2-40años)

Variedades VariedadesMorfea placas (65%) Morfea placas (48%)Morfea generalizada (8%) Morfea generalizada (3%)Morfea lineal (10%) Morfea lineal (28.5%)Formas mixtas (3,5%) Formas mixtas (14%)Marzano et al. Estudio de 239 pacientes (17)

Jovenes750

Ratio (F:M) = 2.4: 1Prome al diag 7.3años

VariedadesMorfea lineal (65%)Morfea placas (25%)Morfea generalizada (7%)Morfea profunda (2%)Zulian et al estudio 750 pacientes (16)

Gráfico de barras comparativo respecto a las variedades de morfea según edad

Esclerodermia Localizada 10

Marzano et al. Eur J Dermatol. 2003 Mar-Apr ;13(2):171-6.Zulian et al. Arthritis Rheum. 2005;52(9):2873-81.Se utiliza en el cuadro la información de Marzano para adultos y de Zulian para Jóvenes

Esclerodermia Localizada 11

CLÍNICAClínica general:En general se inicia con lesiones rojas o lilas sobreelevadas, no pruriginosas. Cuando la lesión progresa se aclara el centro asumiendo un color blanco-amarillento siguiendo una gradual depresión central e induración. A continuación se observa un área central ¨blanco-nacarada¨ rodeada por un área lilácea si aun mantiene algo de actividad con disminución de la sudoración y de folículos pilosos. (2)Habitualmente son redondeadas u ovales, variando su tamaño de 2 a 15 cm. Cuando son múltiples, suelen ser bilaterales y asimétricas, localizada en cualquier zona de la piel, preferentemente tronco, abdomen y extremidades. (4)

Morfea en placas:Es el tipo de morfea más superficial. En general confinada a la dermis y ocasionalmente al panículo superficial. Presenta sub-variedades:

Morfea en placas: Este subtipo es el más prevalente dentro del grupo y se caracteriza por comprometer sólo una a dos regiones corporales. Es de comienzo insidioso con lesiones localizadas ovales o redondeadas. Presenta varios colores siendo el halo violáceo periférico signo de actividad. Luego le sucede un período donde se produce la esclerosis de la piel y el centro de la lesión se presenta blanco-marmóreo. Luego de meses a años la zona se presenta atrófica dejando un área hiper o hipopigmentada como secuela. Afecta más frecuentemente el tronco que las extremidades. (2)(14)

Morfea en gotas Presenta múltiples lesiones, en placas, pequeñas, color tiza-nácar, planas o ligeramente deprimidas. Miden de 2 a 10mm de diámetro.Generalmente afecta tórax, cuello y hombros. Estas placas son menos duras, ligeramente firmes y pueden confundirse con liquen escleroso y atrófico. Puede coexistir con otras variedades de morfea. (5)

Atrofodermia de Pasini y Pierini: Es una variante de morfea, que carece de la induración y del halo liláceo de la morfea. Son placas apizarradas, deprimidas, asintomáticas de límites netos que se da en tronco y raíz de miembros respetando cara, manos y pies. Tiene sólo la atrofia carece de la esclerosis.Tienen un borde bien delimitado que ha sido comparado con el borde de un acantilado (cliffdrop) y depresión central.Algunos la consideran estadio final de una morfea y otros como una forma abortiva de morfea.(2)(5)

Morfea nodular (queloidea): Sinónimos: Morfea localizada=Esclerodermia queloidea= Esclerodermia nodular.La característica clínica es la presencia de lesiones nodulares similares a las lesiones queloideas en el contexto de la presencia de otros signos de morfea. Las lesiones nodulares son de color piel y presentan diámetros de 2mm a 3 cm. Pueden aparecer aisladas o confluentes. Afecta en orden decreciente tronco, antebrazos, hombros, cuello, muslos, nalgas y cara. (14)(18)

Esclerodermia Localizada 12

Liquen escleroso y atrófico: Corresponde a una forma de morfea de afectación subepidérmica. Es la variedad más superficial de morfea. Se inicia con manchas violáceas, seguidas de manchas blancas, y brillantes, preferentemente puede aparecer en genitales pero también en tronco o extremidades. Puede observarse un aspecto cribado de la superficie (que corresponde a tapones córneos foliculares). Las lesiones son blancas de aspecto cicatrizal, ligeramente escleróticas, que toman la forma de gotas o agregados o bien confluyen en una cicatriz brillante, relativamente suave de superficie arrugada. Si afecta área perianal o perivulvar adopta disposición en ocho. En el varón produce la balanitis xerótica obliterans, que librada a su evolución natural puede causar dolor en el momento de la erección y en estadios avanzados, disuria y obstrucción urinaria.En la mujer produce también trastornos funcionales, desde prurito a dispareunia en algunos casos imposibilitando las relaciones sexuales. Merece la pena referir la posibilidad de un diagnóstico erróneo de abuso sexual en niñas.El aplanamiento de la unión dermo-epidérmica puede conducir a la aparición de ampollas hemorrágicas.Son numerosos los autores que no la consideran perteneciente a la morfea (las dos series más importantes de pacientes (Zulian et al y Marzano et al 989 pacientes) no la incluyen) (5)(14)

Morfea ampollar:Se presenta como una ampolla subepidérmica tensa coexistiendo con la morfea en placa típica. Algunos autores (19) consideran que la ampolla ocurriría en una zona de morfea previa y la formación de la misma se originaría por obstrucción linfática causada por el proceso de esclerosis. Por lo que no sería una variedad diferente. Menos del 1% de las formas de esclerodermia localizada pertenece a este grupo.

Morfea Generalizada:Se caracteriza por la afectación generalizada de la piel con múltiples placas confluyentes o la afectación de más de dos áreas anatómicas. Existen diferentes maneras de clasificarla entre los autores.Se intentaron métodos de objetivar la esclerodermia para poder evaluar el grado de afectación. (ver métodos de medición compromiso cutáneo pag.15)

Esclerodermia lineal: Se caracteriza por áreas esclerosas únicas o múltiples, en banda, por lo general solitarias y unilaterales. En orden decreciente afecta: miembros inferiores, miembros superiores, cabeza y cuello y región anterior de tórax.(2)(6)Esta forma de esclerodermia puede comprometer el plano muscular e incluso periostio, dejando secuelas importantes en la extremidad afectada. A diferencia de la incidencia global de la esclerodermia localizada (que predomina en mujeres), en su variante lineal la misma parece similar para ambos sexos. También tiene como característica que predomina en la infancia, más del 60% de los casos se diagnostican por debajo de los 18 años.Presenta algunos subtipos:

Morfea Lineal:. En la mayoría de los casos compromete las extremidades. Es unilateral en el 95% de los pacientes. Puede afectar sólo dermis e

Esclerodermia Localizada 13

hipodermis pero también fascia, músculos y tejido óseo. Puede o no tener una distribución por dermatomas.Puede producir trastornos del crecimiento, con diferencias entre el diámetro de extremidades significativas llegando hasta 7 cm entre ambos miembros. En caso de afectar articulaciones, puede dar lugar a contracciones y anquilosis articular llevando a importantes deformidades con devastadoras consecuencias motoras, requiriendo en casos extremos hasta la amputación. (14)

Morfea en ¨golpe de sable¨ Cuando la esclerodermia localizada de tipo lineal afecta la zona fronto parietal, se produce la esclerodermia en ¨golpe de sable¨ o ¨sablazo¨ (coup de sabre). La descripción se relaciona con la equivalencia de la lesión con el corte-golpe que provocaría un sable o espada, siendo en general una lesión lineal paramediana.Esta depresión puede ser extensa y provocar una depresión en forma de surco. Puede afectar huesos del cráneo, músculos oculomotores y eventual alteración del electro-encéfalograma (epilepsia). Se puede asociar a atrofia lingual ipsilateral. De ser más extensa se superpone al síndrome de Parry Romberg, aunque no existe acuerdo entre los autores sobre si son diferentes entidades.

Síndrome de Parry Romberg o Hemiatrofia facial progresiva (HFP): En esta entidad la característica clínica sobresaliente es la hemiatrofia facial. A diferencia de otras variantes el compromiso más importante ocurre en el tejido celular subcutáneo, músculo y hueso. La dermis se afecta sólo secundariamente y en general no presenta esclerosis y no se adhiere a los planos profundos.El lado anormal de la cara suele estar separado del lado sano por un surco, es este surco lo que emparenta a este síndrome con la esclerodermia en golpe de sable, que se considera según esta hipótesis un Parry Romberg abortivo. Por lo que en esta variedad más que un proceso de esclerosis se encuentra un proceso de atrofia de los tejidos profundos.Por lo general es unilateral, puede seguir el trayecto del trigémino, pero puede extenderse y afectar cuello, hombro y continuar. Varios trabajos observacionales dan cuenta que la esclerodermia lineal en ¨golpe de sable¨ con el tiempo puede evolucionar a HFP por lo cual sugieren un estrecho seguimiento clínico. (20)Este compromiso profundo trae numerosas consecuencias: como enoftalmos, atrofia de músculos faciales con compromiso de la expresión y asociación con cuadros neurológicos. En un estudio de 205 pacientes (21) los síntomas neurológicos más comunes fueron migraña o dolor facial en 52%, depresión o ansiedad en 46% y epilepsia en 11%.La resonancia magnética nuclear (RNM) debe ser incluida dentro de la batería de estudios para detectar compromiso del sistema nervioso central (SNC) y de ser negativa hay autores que proponen agregar Spect (tomografía computarizada por emisión de fotón único) por ser esta técnica más sensible para la detección de alteraciones encefálicas. (20)

Formas Hemicorporales: Aunque no forma parte de una subdivisión, vale la inclusión en el sentido de que es una variedad en la que la escuela Rosarina de Dermatología describió 5 casos, todos ellos comenzando en la infancia y tres de los cuales debutando con el ¨golpe de sable¨.

Esclerodermia Localizada 14

En la descripción aparece la esclerosis y atrofia hemicorporal destacando la combinación de lesiones en placas y lineales. Pero sin duda lo más remarcable son las consecuencias en función de atrofias musculares, retracciones articulares en definitiva un deterioro en la calidad de vida muy importante (22)

Morfea profunda:A diferencia de la morfea en placa compromete dermis profunda, tejido subcutáneo, fascia o músculo y a diferencia de la esclerodermia lineal, las lesiones son difusas y de límites mal definidos. Las lesiones se palpan en profundidad y en general no todas presentan cambios en su coloración.Las series más extensas la presentan como una variedad rara con menos del 5% de afectación.Presenta sub-variedades con patrones histológicos similares con diferencias en la profundidad de afectación. (14)

Morfea subcutánea: Afecta tejido subcutáneo y el comienzo suele ser rápido con inflamación manifiesta. Son lesiones que se observan como placas pigmentadas, simétricas y de bordes difusos. Es una variante infrecuente Marzano et al en una de las series más extensas (239 pacientes) no encontró ningún caso.

Morfea profunda: La descripción de 23 casos por Su y Person proponen tres características: a) Clínicamente se presenta con engrosamiento, tensión y adherencia a los planos profundos b) Histopatológicamente existe apreciable hialinización y engrosamiento del colágeno del tejido celular subcutáneo y fascia. Asociado a un denso infiltrado inflamatorio c) Buena respuesta terapéutica a corticoesteroides o antimaláricos. (14)

Morfea panesclerótica incapacitante de la infancia: Produce placas esclerosadas que comprometen la piel, el tejido celular subcutáneo, la fascia, el músculo y el hueso. Puede afectar el tronco, miembros, cara, cuero cabelludo, y respeta manos y pies.Se la ha descrito en la infancia. Aparece antes de los 14 años y sigue un curso crónico. Descripta inicialmente por Diaz Perez, (23) tienen contracturas dolorosas, sobre todo en áreas extensoras. Presenta una evolución lenta e invalidante con mala respuesta terapéutica. Esta variedad de morfea profunda es afortunadamente poco frecuente. En la revisión de Marzano et al se cita un solo caso. (2)

Esclerodermia Localizada 15

MÉTODO DE MEDICIÓN DE COMPROMISO CUTÁNEO

Skin Score: Método semicuantitativo que registra la superficie afectada y el grado de fibrosis de la piel. Se comenzó a utilizar en la esclerodermia sistémica por Rodnan en 1979, (24) utilizado y adaptado nuevamente por Clements en 1990 para la esclerodermia sistémica.En la EL algunos autores utilizan el Skin Score Modificado (SSM), que se mide en 7 regiones corporales, en cada una de ellas se obtienen dos variables: el porcentaje de superficie afectada y el grado de engrosamiento de la piel medido en la incapacidad para plegar la piel, de esta manera se objetiviza el grado de afectación con un número final, se utiliza en EL generalizada.

Skin Score Modificado (SSM)(25)

La sumatoria por regiones del engrosamiento y área afectada nos da un valor que es SSM, como mínimo 0 y como máximo 42 Σ (E+A)R1-R7Existen intentos de utilizar sistemas objetivos de medición, uno de ellos se denomina durómetro en el que se mide de manera mecánica la rigidez cutánea. También se utilizan ecógrafos de partes blandas, cuyo objetivo es el mismo, poder medir cuantitativamente el grado de espesor de la esclerosis.Existe un trabajo (25) que comparó el SSM con el uso del durómetro, encontrando imposibilidad de compararlos debido a que el SSM incluye

Esclerodermia Localizada 16

SIETE REGIONES

1. Cabeza y cuello2. Tronco3. Miembros superiores4. Manos5. Dedos de las manos.6. Miembros inferiores7. Pies

En cada una se mide el engrosamiento con una escala de 0-3(E)

0 Sin compromiso cutáneo 1 Engrosamiento cutáneo 2 Disminución de la posibilidad de plegar o mover la piel. 3 Imposibilidad de plegar o mover la piel

El compromiso en cada región se mensura en relación al porcentaje de compromiso de el área medida(A):

0 Sin compromiso 1 <33% de área afectada. 2 33-66% de área afectada. 3 >66% de área afectada.

además de la flexibilidad de la piel, el área afectada, siendo esta última variable no contemplada por el durómetro, además en el trabajo en ningún caso el durómetro llegó a un coeficiente de dureza de 1 (100%), siendo que en el SSM varios de los pacientes llegaron al valor máximo de 3 en la escala que mide el engrosamiento cutáneo.No hay un método único para medir el grado de afectación. Sí, es necesario un método repetible de medición a la hora de comparar opciones terapéuticas en la esclerodermia generalizada. El SSM, aunque complejo, se presenta como una medida objetiva y sin necesidad de contar con instrumentos costosos como un Durómetro.

Esclerodermia Localizada 17

Compromiso extracutáneo:El compromiso extracutáneo en esta enfermedad se ve frecuentementeen la infancia y la adolescencia. En el año 2005 se publica un trabajo del Grupo de estudio de esclerodermia juvenil europeo de pediatras reumatólogos, comandado por Zulian. (16) Es el estudio retrospectivo más importante por el número de pacientes analizados. Se estudió una cohorte de 750 pacientes pediátricos, de estos un 22% (193 pacientes) presentaron manifestaciones extracutáneas: Articulares 47% (91 ptes), la mayoría correspondía a esclerodermia lineal

y de estas sólo una cuarta parte presentó artritis no relacionada con una zona de afectación cutánea.

Neurológicas 17,1% (33 ptes): Epilepsia, vasculitis del sistema nervioso central, neuropatía periférica, cefalea y anormalidades en neuroimágenes. La mayoría (29 ptes) se relacionaron con la esclerodermia lineal de afectación craneal-facial.

Vascular 9,3% Ocular 8,3% (16 ptes) Epiescleritis, xeroftalmia, glaucoma y papiledema.

Asociada a la esclerodermia localizada cráneo-facial. En 12 pacientes el trastorno oftálmico fue ipsilateral a la esclerodermia y en 4 contralateral.

Gastrointestinal 6,2% (12 ptes) Todos con reflujo gastroesofágico. Se reportó fenómeno de Raynaud en 16 pacientes (8,3%). Un solo paciente evolucionó a esclerodermia sistémica.Lo interesante de este trabajo es la relativa alta prevalencia de manifestaciones extracutáneas (22%) en contraposición a la teoría clásica del bajo o nulo compromiso sistémico de la esclerodermia localizada. Hay una asociación entre la presencia de afectación extracutánea y el grado de superficie corporal afectada. Cuanto mayor superficie más probabilidad de afectación extracutánea (a partir del 5%), excepto los síntomas neurológicos que tienen directa asociación con la ubicación cefálica de la lesión.Aún con afectación extracutánea sólo un caso de esclerodermia localizada progresó a esclerodermia sistémica, marcando claramente la existencia de dos entidades diferentes.Como apreciación personal, en general, la localización del/los órgano/s afectado/s en el compromiso extracutáneo de esta entidad, tiene relación con el sitio de lesión dérmica. Por ejemplo, la articulación afectada en la artritis es la que se encuentra debajo de la piel comprometida en la esclerodermia lineal de miembros inferiores y la presencia de focos de epilepsia se encuentra en relación a la esclerodermia en ¨golpe de sable¨. Por lo que lo abultado del porcentaje de afectación extracutánea (22%), en realidad se reduce a menos del 10% del total si uno considera únicamente los fenómenos inflamatorios alejados del proceso cutáneo.

Esclerodermia Localizada 18

Asociaciones con enfermedades autoinmunes:Las asociaciones con enfermedades autoinmunes se encuentran documentadas en numerosas presentaciones. (8)(16)(26)(27)

VitiligoPsoriasisDiabetes Mellitus Tiroiditis HashimotoEnfermedad inflamatoria intestinalMiastenia gravis Cirrosis biliar primaria

EvoluciónLa enfermedad suele seguir un curso autolimitado con una media de dos a seis años, pero las recurrencias son posibles y también puede quedar activa por 20 años.El promedio de actividad (tiempo hasta la resolución) para la variedad morfea superficial fue de 2,7 años, mientras que para la variedad profunda tuvo el promedio de actividad mayor 5,5 años. El promedio de vida es igual a la población general. (2)(15)En un estudio se observo que en mujeres negras la EL presentaba mayor incidencia de morbilidad. (2)

Esclerodermia Localizada 19

DIAGNÓSTICO:El diagnóstico es clínico e histopatológico. El tiempo de demora entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico es en promedio de 1,6 años.En la actualidad no existen datos de laboratorio diagnósticos pero se encuentran en estudio numerosos auto-anticuerpos que podrán ser utilizados a futuro con tal fin, incluso como elementos de seguimiento y pronóstico.El valor de la ecografía (30Mhz) y la termografía queda por definirse, tal vez en un futuro como elementos de seguimiento.

DIAGNÓSTICO-HISTOPATOLÓGICOHISTOPATOLOGÍA GLOBAL:No existen diferencias histopatológicas entre la esclerodermia sistémica y la esclerodermia localizada. Tampoco los diferentes tipos de esclerodermia localizada son siempre diferenciables por la histopatología.Es importante realizar una biopsia profunda que incluya tejido celular subcutáneo, sobre todo en las variantes lineal y profunda donde una toma de biopsia con sacabocado (punch) probablemente sea insuficiente, debido a que las alteraciones en estas variantes son más profundas. También es importante informar si la toma se realizó de la zona central o del borde de la lesión. (5)Lo que nuclea todos los tipos de esclerodermia localizada es la homogeneización del colágeno que aparece densamente empaquetado, que lleva una tinción eosinofílica mas intensa y una alineación a la unión dermoepidérmica. La profundidad de la afectación servirá para diferenciar los subtipos. La epidermis puede ser normal o atrófica. El número de folículos y glándulas decrece en función al acúmulo de colágeno.Un infiltrado perivascular, incluyendo linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos suele ser evidente.Es importante recalcar que pueden existir variaciones según el sitio de la biopsia y el tiempo de evolución. (2)(6)(14)

Hallazgos histológicos tempranos:- Discreto infiltrado perivascular e intersticial, constituido por linfocitos, plasmocitos, eosinófilos e histiocitos.- Edema del tercio superior dérmico.- Leve alteración de los haces del colágeno en los dos tercios inferiores de la dermis reticular y tejido celular subcutáneo.- Vascular: Tumefacción endotelial y edema de pared de vasos de la dermis y del tejido celular subcutáneo.

Hallazgos histológicos tardíos:- Epidermis normal u atrofia mínima.- Leve infiltrado perivascular e intersticial, constituido por linfocitos, plasmocitos, y a veces eosinófilos.- Incremento y engrosamiento de los haces de colágeno con disposición compacta, paralelos a la superficie cutánea. En los septos del tejido celular subcutáneo los haces del colágeno se disponen alineados al eje mayor del septo, mientras que en la fascia se orientan paralelos a ésta.

Esclerodermia Localizada 20

- Disminución del número y tamaño de los anexos cutáneos con ascenso de anexos sudoríparos.- Alteraciones vasculares: Disminución de los capilares de las papilas dérmicas y homogeneización y engrosamiento de aspecto hialino de las paredes arteriolares con disminución de la luz de las mismas.- Fibras elásticas normales en superficie y disminuidas en la profundidad.- Ocasionalmente depósitos de mucina en dermis.

Morfea profunda: Se encuentra suma afección en profundidad con un infiltrado denso con células mononucleares y células plasmáticas. Se puede ver compromiso septal sin vasculitis Este exceso de esclerosis e hialinización puede afectar a la fascia subyacente e incluso los músculos (frecuentemente vacuolados) están implicados en el proceso de esclerosis que se caracteriza por sustitución de tejido diferenciado por haces de colágeno. (2)

Liquen esclero-atrófico se presenta asociado a hiperqueratosis, atrofia epidérmica, vaculolización basal, edema y elastosis papilar. La degeneración vacuolar en el espacio dermo-epidérmico y el aplanamiento de las crestas interpapilares predispone al desarrollo de ampollas. La esclerosis es subepidérmica, mientras que en la morfea es pandérmica e hipodérmica. (5)

Diagnósticos diferenciales Histológicos:La enfermedad injerto versus huésped presentará esclerosis a nivel de la dermis superficial en cambio la morfea la presenta en la unión dermohipodérmica. (5)Porfiria cutánea tarda esclerodermiforme Histológicamente similar excepto por la presencia de depósitos PAS-positivos alrededor de los vasos sanguíneos dérmicos.Radiodermitis Crónica: Hiperqueratosis, acantosis y/o atrofia con fibroblastos hipertróficos o células de ¨radiación¨.Síndrome WinchesterPaquidermoperiostitisSíndrome mialgia-eosinoflia triptofanoSíndrome aceite tóxico epidérmicoEritroplasia de Queyrat y el liquen plano erosivo Por su ubicación genital plantea diagnóstico diferencial con el liquen escleroso y atrófico de dicha zona.

Esclerodermia Localizada 21

DIAGNÓSTICO-LABORATORIOAnticuerpos antinucleares:Anticuerpos antinucleares (ANA) se comenzaron a hallar positivos (Takehara) desde 1983 con una frecuencia de 73% (utilizando células de Hep-2 carcinoma laríngeo). El patrón homogéneo de inmunofluorescencia resultó el más frecuentemente hallado. Zulian en una revisión del 2005 encuentra una prevalencia del 45% (sin especificar la técnica, pero analizando 750 pacientes).El estudio de Marzano et al encuentra 45% en adultos y 26% en jóvenes siendo el patrón más frecuente en ambos el moteado (>160 diluciones IFI células Hep-2).Dentro de las variedades de EL es más frecuente encontrarlos en la variedad clínica de EL generalizada, por sobre la forma morfea. (9)En el estudio de Zulian que desarrolla la prevalencia de afectación extracutánea de la EL encuentra en estos pacientes mayor frecuencia de anticuerpos antinucleares positivos. (16)

Diferencias con la esclerodermia sistémicaEn la esclerodermia sistémica difusa es frecuente el hallazgo de anticuerpos anti-topoisomerasa I (Scl 70) y anti-ARN anti-polimerasa. En una revisión de Takehara (2005) no encontró ningún trabajo que mostrase la presencia de estos anticuerpos en esclerodermia localizada. (9)En tanto en la esclerodermia sistémica limitada los anticuerpos más representativos son los anticentrómeros siendo que la presencia de los mismos se considera excepcional en la esclerodermia localizada. (11)

Anti-ssDNA (DNA de cadena simple): Falanga y Takehara encontraron una alta asociación (cercana al 50%) de estos anticuerpos, sin poder determinar aun su utilidad en la práctica clínica (técnica de determinación utilizada ELISA e IFI en Crithidia luciliae). A su vez el hallazgo fue más frecuente aun en las etapas activas de la enfermedad, inclusive se comprobó una relación entre la disminución de su concentración y atenuación del compromiso cutáneo.En la esclerodermia localizada predominan los isotipos IgM e IgA, a diferencia del LES (lupus eritematoso sistémico) donde predomina el isotipo IgG. (9)

Anticuerpos antihistona: Este anticuerpo que originalmente se relaciona con el LES inducido por drogas tiene su lugar en la esclerodermia. Se miden con el método de Elisa y se encuentra en alrededor del 50% de los pacientes siendo el porcentaje mayor en la variante Morfea generalizada (87%). En la inmunofluorescencia presenta patrón homogéneo.A diferencia de un estudio anterior de Parodi (13) la frecuencia fue mayor en esclerodermia localizada que en esclerodermia sistémica. (9) En la variante lineal se encontró una diferencia en los tipos clínicos frontoparietal y tronco extremidades, siendo más frecuente en este último. (12)

Factor reumatoideo: Marcador clásico de la artritis reumatoidea, se encuentra en la bibliografía una considerable variación entre los diferentes autores; en la revisión de Takehara (empleando técnica de aglutinación de látex IgM) se encontró en el 60% de las EL y 82% de las EL generalizadas (el

Esclerodermia Localizada 22

número de pacientes es inferior a 50). Mientras que el equipo de Zulian revisando 750 casos encuentra 13% para EL y 24% para EL con afectación extracutánea (aclarando inclusive que en la mayoría de estos pacientes la afectación extracutánea se trata de poliartritis y recomienda seguimiento).Más notable aun es comparar estos datos con la serie de Marzano encontrando FR >20UI/ml en sólo 2% de la serie (tanto adultos como niños).

Anticuerpo Anti-topoisomeras II αLa Topoisomerasa es una enzima que modula la organización tridimensional del ADN. Los anticuerpos anti-topoisomerasa I son específicos de la esclerodermia sistémica (conocidos como anti-scl 70), los tipo II α, aunque no patognomónicos, aparecen en más del 70% de los pacientes con esclerodermia localizada (estudio pequeño de menos de 50 pacientes). (9)

Anticuerpos antifosfolípidos: Se presentan en numerosas enfermedades autoinmunes, infecciosas e inducidas por drogas. Existen en la actualidad tres grupos de antígenos con fosfolípidos:

Anticardiolipinas (IgG-IgM-IgA) Anticoagulante lúpico Anti β2 Glicoproteina 1 (son los más específicos del Síndrome

Antifolípido o SAF)En la esclerodermia localizada se encontraron anticuerpos anticardiolipinas en 46% (siendo más frecuente en la variedad generalizada 67%, 35% lineal y 30% morfea en placa). De los subtipos de anticuerpos la mayoría fue IgM.En contraste no se encontró anti-B2 Glicoproteina 1 en ningún caso.El anticoagulante lúpico (el tercer anticuerpo que se mide en el síndrome antifosfolípidos) se encontró en 24% de los pacientes, todos con la variedad generalizada de morfea. (9)Nuevamente encontramos diferencias entre autores; el trabajo ya citado de Zulian encontró sólo un 12% de presencia de anticuerpos anticardiolipina. (16)

Anticuerpos anti-ribonucleoproteína Th/To: Estos anticuerpos están más relacionados con la esclerodermia sistémica. Yamane et al. los encontraron hasta en un 4% de esclerodermias localizadas, en las formas más benignas de la enfermedad. En este estudio se utilizó inmunofluorescencia indirecta con células HEp-2 y Elisa (el estudio contaba con 70 pacientes). (28)

Otros anticuerpos encontrados sin relacionarlos claramente son: - Anticuerpo Hsp-73.- Anticuerpo Anti receptor Fc-alfa: 54%- Anticuerpos contra mitocondria 10%(originalmente encontrados en Cirrosis bliar primaria)- Anticuerpos anti-fibrilina 1. La Fibrilina 1 es el componente fundamental de las microfibrillas de la matriz extracelular (estudio de 50 pacientes utilizando RIA). (11)

Revisión de Takehara (9)

Anormalidad inmunológica

Frecuencia en esclerodermia

localizada

Frecuencia en esclerodermia

sistémica

Frecuencia en pacientes

sanosANA altamente Específicos

Esclerodermia Localizada 23

ANA (IFI celula Hep2) 73% - 0 %Ac ADN cadena simple 50% - -Ac. Anti Histona 47% 20% 0%Ac.Antitopoisomerasa IIα 76% 14% 7%

ANA comunmente sistémica

detectados en sistémica

Ac. Anticentrómero 12% 42% 0%Ac. RNP Th/To 4% - -

Otros Autoanticuerpos

Factor Reumatoideo 60% -Ac. Antifosfolípidos 46% 0% 5%Ac. Anti-hsp-73 33% 41% 0%Ac. Anti mitocondria 10% - 0%Ac. Anti receptor Fc- γ 54% 66% 0%Ac. Anti fibrilina I 28% - 6%

Presencia de autoanticuerpos. Serie Zulian 750 pacientes 2005 (16)FAN 40% solo cutáneo, 52% extracutáneoAc. ADN cadena simple 30-50%Ac. anti Histona 40-50%Ac. Anti cardiolipina 15-20%FR sólo cutáneo 13%, 24% extracutáneoADN doble cadena-Ac Scl 70-Centrómero <5%

Citocinas y receptores solubles:Son varias las citocinas que se encontraron elevadas en relación a pacientes controles. Estas citoquinas tienen una asociación con los modelos de enfermedades autoinmunes.Nombramos el porcentaje de pacientes con interleuquinas elevadas respecto a los controles sanos (Sato Takehara).IL2 (27%)IL4 (17%)IL6 (47%)

Receptores de citocinas en las membranas celulares:sIL-2RsIL-6Rgp130Estos tres receptores se relacionaron positivamente en función de la cantidad de áreas afectadas en el trabajo de Takehara (9)

Eosinofilia: Definida como un aumento de los eosinófilos mayores a 450/ml en general asociado a hipergamaglobulinemia. Puede existir sobre todo en las variantes esclerodermia generalizada y lineal. (6)La serie de Marzano encontró 6% en adultos y 7% en niños en las mismas variantes clínicas asociado a una mayor agresividad. (17)

CONCLUSIONES DIAGNÓSOTICO LABORATORIO:La mayoría de los autores coincide con una prevalencia elevada de elementos que orientan a una etiología autoinmune de la enfermedad, con

Esclerodermia Localizada 24

por lo menos 50% de FAN positivos, siendo aun mayor en la forma generalizada y con compromiso extracutáneo.Los anticuerpos anti ADN de cadena simple tal vez podrían utilizarse para evaluar actividad de la enfermedad.Los anticuerpos antihistonas tienen una prevalencia no menor al 50%.De los tres anticuerpos antifosfolípidos, el que más importancia parece tener son los ac. anticardiolipinas Ig G e Ig M.Acerca del valor del factor reumatoideo, ante la variabilidad ínter-estudios mencionada anteriormente, se dificulta extraer conclusiones contundentes.Con respecto a las interleuquinas y sus receptores, su elevación (con relación a los sujetos control) son elementos que apoyan la patogenia inmunológica de esta entidad.Todos estos elementos orientan a una activación inmunitaria, indicando que la esclerodermia localizada pertenece al grupo de las enfermedades autoinmunes órgano específicas cuyo blanco es la piel y el tejido celular subcutáneo, pero aún estamos lejos de hallar un marcador biológico en EL.

Esclerodermia Localizada 25

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALLa entidad a descartar de forma obligada en el diagnóstico diferencial de esta enfermedad es la esclerosis sistémica. La ausencia de fenómeno de Raynaud y de afectación pulmonar o esofágica es característico de la morfea.

La esclerodermia localizada en su evolución presenta dos etapas una de fibrosis a la que le sigue otra de atrofia.Los diagnósticos clínicos diferenciales pueden agruparse para su análisis en dos grupos según la etapa de la esclerodermia localizada con la cual los comparemos, incluso, algunas de estas entidades también presentan idéntica evolución y aparecerán en ambos grupos.El primer grupo (fibrosis) incluirá entidades en que se presente el diagnóstico a partir del engrosamiento de la piel con lesiones lilas o eritematosas.El segundo grupo (atrofia) entidades que presenten disminución del espesor cutáneo y/o hipopigmentación.

Fibrosis:Inyección de vitamina K1Implantes de silicona:Se sospecha que el uso de silicona puede producir una inflamación crónica que ocasione esclerosis de tipo morfea en el lugar de la administración.Insuficiencia venosa crónica: Se produce una esclerosis asociado a hipoxia crónica. (Sinónimo lipodermatoesclerosis o hipodermitis esclerodermiforme)Porfiria cutánea tardaPuede llevar a una esclerosis de tipo morfea en las áreas fotoexpuestas. Histológicamente similar excepto por la presencia de depósitos PAS-positivos alrededor de los vasos sanguíneos dérmicos.Eritemas figurados: En relación al halo liláceo de la EL.Eritroplasia de Queyrat y el liquen plano erosivo: Por su ubicación genital plantea diagnóstico diferencial con el liquen escleroso y atrófico de dicha zona.

Atrofia:Insuficiencia venosa crónicaEnfermedad injerto contra huésped: La variedad crónica puede parecerse a la morfea. En general aparece primero una forma liquenoide que con el tratamiento inmunosupresor rota a la enfermedad injerto contra huésped de tipo esclerodermiforme.Hipopigmentación postinflamatoriaVitiligoPitiriasis albaCicatricesRadiodermitis crónica

Esclerodermia Localizada 26

TRATAMIENTOAunque la actividad de la esclerodermia localizada en alguno de los casos se comporta con una evolución auto-resolutiva espontánea, las consecuencias estéticas y funcionales justifican la búsqueda de un tratamiento por parte de la comunidad médica.Se ha descrito una larga lista de fármacos para el tratamiento de la esclerodermia localizada, sin poder establecerse una opción única de elección debido a que, aunque existen numerosas publicaciones, faltan ensayos randomizados bien diseñados. Por lo que aún no se han logrado resultados totalmente satisfactorios y con consenso uniforme en la comunidad médica con las opciones terapéuticas planteadas.

MEDIDAS GENERALES

A todos los pacientes deben indicarse: (2) Fisioterapia especializada, que incluya masajes regulares, calor local. Protección del trauma. Interrupción de tabaquismo.

TRATAMIENTOS TÓPICOS

Corticoesteroides locales: Los corticoesteroides tópicos del grupo fluorado de alta potencia tienen su lugar como primera línea de tratamiento en la esclerodermia localizada en placas aunque no existen estudios controlados. La triamcinolona intralesional 5mg/ml una vez al mes durante tres meses tiene utilidad en la variantes localizada y lineal fronto-parietal. (29)

Calcipotriol: En concentración 0,005% (es la comercializada en la Argentina) en ungüento tiene lugar en el tratamiento de la esclerodermia localizada. Se usa dos veces por día durante tres meses. El estudio de Cunningham et al (no randomizado) mostró mejoras en todas las características incluyendo eritema, teleangiectasias y pigmentación. Faltan estudios randomizados. (29)(30)

Se utilizarían los tratamientos tópicos para lesiones de bajo riesgo, no profundas y localizadas. Sin compromiso cefálico ni articular. Pudiendo combinar ambos.

TRATAMIENTOS SISTÉMICOSExigen tratamiento sistémico:Grupos de esclerodermia localizada severa:

(1) Morfea generalizada que compromete dos o más áreas anatómicas, resultando en dificultad en la movilización o restricción en la mecánica respiratoria.

(2) Esclerodermia lineal o profunda que comprometa grasa, fascia, músculo o hueso resultando en contracturas en flexión de las articulaciones.

(3) Esclerodermia lineal del tipo cráneo-facial desfigurante ó con compromiso oftalmológico o neurológico.

La localización cefálica, la morfea profunda y el compromiso de articular asociado exigen tratamiento agresivo precoz. (Todos los trabajos recientes son coincidentes en este aspecto).

Esclerodermia Localizada 27

FOTOTERAPIA

Se describió su uso en la morfea en 1994 y desde entonces se ha confirmado en numerosas publicaciones. Presenta una limitación a la hora de su análisis y es la imposibilidad, por su naturaleza, de compararla con placebo.

UVA y psolarenos Es útil en los pacientes con esclerodermia localizada inclusive de larga data. En la primera etapa de la esclerodermia localizada (inflamatoria) se recomienda baño de psolareno y UVA-1 que tiene la ventaja de no tener fotosensibilidad sistémica. Se realiza la inmersión del paciente en un baño con metoxolareno a relación de 1mg/l durante 20 minutos, seguido de una exposición de UV-A 0,2-0,5 J/cm2 incrementando la dosis cada tres días hasta la máxima tolerada o hasta dosis de 1,2 a 3,5 J/cm2. No se conoce el mecanismo de acción pero se sabe que la UV-A puede activar las enzimas colagenasas intersticiales. (29)Se pueden utilizar dosis bajas de (20 a 30 J/cm2). Por su nivel de penetración no funciona plenamente en las formas profundas con afectación de tejido celular subcutáneo. (31)Un estudio (Kreuter et al) parcialmente randomizado prospectivo de 64 pacientes, realizó comparaciones de tres opciones terapéuticas; entre UVA-1 dosis baja (20J/ cm2), UVA-1 dosis moderada (50J/ cm2), u UVB banda estrecha (narrow band) encontrando mejorías significativas en todos los grupos respecto a síntomas, medición histológica y ecográfica. Pero no encontró diferencias significativas entre ellos y recomienda que la primera opción en fototerapia debe continuar siendo UVA-1. (32)Mucha menos experiencia en las variantes lineal, profunda y ampollar.Lamentablemente el trabajo de Zulian de 750 pacientes no cuenta con muchos pacientes tratados con fototerapia (probablemente por estar realizado por pediatras reumatólogos poco familiarizados con esta terapéutica)

Terapia fotodinámica: Se utilizó en 5 pacientes, resistentes a otra terapéutica con un resultado alentador (aunque la limitante fue el número reducido de pacientes en este estudio). Se aplicó gel 3% 5-ácido-aminolevulínico seguido de irradiación (40mW/cm2, 10J/cm2) una a dos veces por semana durante 3 a 6 meses con buena respuesta al tratamiento; queda pendiente aumentar el número de pacientes a tratar y aleatorizar los estudios. (33)

TRATAMIENTO SISTÉMICO FARMACOLÓGICO

Metotrexato: Su mecanismo de acción parece basarse en la inhibición de varias citocinas (IL 2, 4, 6 y 8 entre otras). Los trabajos muestran desde 1998 una disminución de SSM (skin score modificado) con 15mg semanales de metotrexato, pudiendo elevarse hasta 25mg/kg/semanal. (31) (34)Se puede utilizar en niños 0,5mg/kg/semanal con buena tolerancia. Requiere monitorización periódica de laboratorio hepático y hemático. (35)Corticoesteroides sistémicos: A dosis de 0.5-1mg/kg/día se ha obtenido buena respuesta, aunque los reportes son limitados. En un estudio con 17 pacientes donde se aplicó tratamiento durante 18 meses, se halló una recaída del 30% luego de la suspensión del mismo. (31)

Esclerodermia Localizada 28

El tratamiento a largo plazo desarrolla las complicaciones crónicas y requiere complementos de calcio y vit D para la prevención de osteoporosis.

Corticoesteroide en pulso combinado con dosis baja de metotrexato: Se utiliza en casos severos de esclerodermia localizada. El tratamiento incluye metilprednisolona 1000mg/ día durante tres días consecutivos, por mes y metotrexato 15mg semanales. Durante al menos 6 meses. Se reserva para formas severas resistentes a tratamiento convencional.En el estudio de Kreuter se documentó el efecto beneficioso con ecografía e histopatología (14 pacientes). Como sesgo del estudio, se encuentra su ausencia de randomizado y de grupo control. (31)

Calcitriol: Es un análogo de la Vitamina D y se utiliza en el tratamiento de la psoriasis. Afecta la diferenciación y proliferación de queratinocitos, inhibe la proliferación de fibroblastos, inhibe la síntesis de colágeno y posiblemente la activación de linfocitos T. Se utiliza en dosis de 0,50 a 0,75 ug/diarios, mejora la extensibilidad cutánea y la movilidad articular luego de 3 a 7 semanas. Requiere controles periódicos del metabolismo fosfo-cálcico. Un estudio doble ciego no lo encontró como fármaco útil. (29)

Tratamiento de Esclerodermia LocalizadaMORFEACorticoides (tópicos e intralesionales)Calcipotrieno TópicoESCLERODERMIA LINEALCorticoides (intralesional)PUVA bañosPUVA (340-400 nm)Calcipotrieno TópicoMORFEA GENERALIZADAPUVA bañosPUVA (340-400 nm)CorticoesteroidesCalcitriol oralMetrotexatoMetrotexato más corticoidesSITUACIONES PARTICULARES (1)(2)(3)Corticoesteroides intralesionalesMetotrexatoMetotrexato más corticoesteroides en pulsoCalcipotriol oral(1) Morfea generalizada o profunda que compromete dos o más áreas anatómicas, resultando en dificultad en la movilización o restricción en la mecánica respiratoria(2) Esclerodermia lineal que comprometa grasa, fascia, músculo o hueso resultando en contracturas en flexión de las articulaciones.(3) Esclerodermia lineal del tipo cráneo-facial desfigurante con compromiso oftalmológico o neurológico.

OTROSTratamientos con reportes aislados: D-penicilamina - sulfazalazina –difenilhidantoina – antimaláricos -Vitamina E- Ciclosporina -Interferón gammaglobulina intralesional- etretinato – colchicina – tacrolimus – tazaroteno – imiquimod – azatioprina - mofetilmicofelonato. Aunque hay reportes de casos sobre todas estas opciones de tratamientos, no dejan de

Esclerodermia Localizada 29

ser casos anecdóticos, por lo que no hay insuficiente información para opinar sobre estas opciones terapéuticas. (37)

Cirugía:Se reserva en casos en que se presenten contracturas articulares o acortamientos tendinosos.Existen una serie de 16 pacientes de resoluciones de hemiatrofias faciales con injertos y colgajos con resultados alentadores por un grupo de cirugía plástica. Se requiere dos años de inactividad de la enfermedad previa al procedimiento. (36)

Fisioterapia y rehabilitación:Son opciones importantes en el tratamiento de secuelas.

SITUACIONES ESPECIALES:

Liquen escleroso y atrófico genital: El tratamiento de elección son corticoides ultra potentes, en la mayoría de los trabajos se aplicó clobetasol 0,005% durante 12 a 24 semanas. La seguridad y eficacia del tratamiento fue documentada para todas las edades en ambos sexos, incluyendo niños. Aunque existe experiencia en el tratamiento con hormonas tópicas (testosterona 2%) ningún trabajo lo mostró superior al clobetasol e inclusive se encontró menos efecto que el placebo. (3)

Esclerodermia localizada en la infancia: Son también pocos trabajos sobre tratamientos controlados en esclerodermia localizada infantil. Debe tenerse siempre en cuenta que al igual que el adulto se trata en algunas formas de una patología usualmente benigna y auto involutiva, que tiende a desaparecer en forma espontánea. La terapéutica, en esos casos, debe ser poco agresiva.En cambio, hay acuerdo en que las formas panescleróticas, hemicorporales y lineales profundas merecen un tratamiento precoz, agresivo y control periódico, así como un estudio exhaustivo para descartar compromiso extracutáneo.

Metotrexato:Se utiliza exclusivamente en las formas que afectan zonas de articulaciones ya que la fibrosis cutánea puede llevar a deformidades y atrofia y en la forma panesclerosante de esclerodermia lineal. Debe indicarse precozmente (12.5-25mg)(0.3-0.6mg/kg). (35)Pude combinarse con corticoides orales o en pulsos, dependiendo de la extensión y gravedad de las lesiones. La dosis del pulso de metilprednisolona en niños es 30mg/kg.

Fototerapia : UVA1 NB de mediana potencia o PUVA después de los 12 años.

CONCLUSIONES TARATAMIENTO

En las formas localizadas leves de morfea el tratamiento puede ser desde la observación hasta tratamiento tópico con corticoesteroides, calcipotriol y combinaciones.La mejor opción para la forma generalizada es actualmente la fototerapia, con baño previo de psolareno o directamente UVA-1 en dosis bajas

Esclerodermia Localizada 30

(20-30J/cm2) que demostró una excelente respuesta sin ser menos exitosa que dosis mayores.La afectación cefálica de tipo lineal, o de miembros con afectación de articulaciones y fascias, la profunda o la generalizada con compromiso restrictivo torácico o con afectación extracutánea importante, exige tratamiento inmunomodulador sistémico agresivo. Como norma, más que el grado de afectación (medido en superficie cutánea), un indicador de necesidad de tratamiento agresivo es la ubicación de la enfermedad siendo la zona cefálica y miembros inferiores las que merecen más atención.

Esclerodermia Localizada 31

CONSIDERACIONES-CONCLUSIÓNEn cuanto la etiología de la esclerodermia localizada, es desconocida y continúa siendo una incógnita, con evidencias fuertes que apuntan a factores auto-inmunitarios y otras circunstanciales con poco argumento estadístico significativo.Está claro que esta entidad, aunque emparentada con la esclerodermia sistémica, sigue un curso muy diferente y se trata efectivamente de dos entidades independientes.La clasificación de Peterson (Clínica Mayo 1995) de la esclerodermia localizada, es la que decidí utilizar por ser la más exhaustiva, tiene la ventaja de que por abarcativa permite discernir 13 (trece) sub-variedades.No obstante no en todos los trabajos posteriores, se tienen en cuenta todas estas variedades (posiblemente por la imposibilidad de incluir un número significativo de casos en cada una de ellas y poder sacar conclusiones).La epidemiología de la esclerodermia localizada tiene en los últimos 5 años dos estudios importantes (Zulian y Marzano et al) en base a los cuales concluimos que la variedad en placa es mucho más frecuente en adultos y la variedad lineal es una enfermedad de jóvenes diagnosticándose antes de los 18 años en más del 65% de los casos. Es interesante también marcar como en ambos trabajos (en el grupo Jóvenes), estos autores encontraron hasta 15% de pacientes que presentaban combinación de variantes, proponiendo incluirla como una nueva categoría.En cuanto al laboratorio, la mayoría de las revisiones coinciden sobre la alta frecuencia de auto-anticuerpos, lo que fortalece la hipótesis patogénica autoinmune. Sobresalen los anticuerpos antinucleares (50%), antihistona y anticardiolipina. Tal vez en un futuro los Ac. anti ADN de cadena simple puedan ser utilizados como indicador de actividad.El factor reumatoideo no es concluyente ya que los trabajos revisados exponen información disímil.De las interleuquinas elevadas (IL2-IL4-IL6), es interesante mencionar que son las mismas sobre las que actúa el metotrexate, pensando en la posibilidad de relacionar los hallazgos inmunológicos con la respuesta terapéutica.Todos estos elementos de laboratorio orientan a una activación inmunitaria, indicando que la esclerodermia localizada pertenece al grupo de las enfermedades autoinmunes órgano específicas cuyo blanco es la piel y tejido celular subcutáneo. Pese a estos elementos aún estamos lejos de hallar un marcador biológico en la EL.Dentro de las limitaciones que presentan los trabajos prospectivos en la evaluación de tratamientos, vale la pena remarcar la ausencia de un método único de medición validado para evaluar el grado de afectación cutánea que permitiría comparar las opciones terapéuticas de una manera universal. Existen varios métodos posibles (Skin Score Modificado/ medición por ecografía / escala análoga visual / escalas histopatológicas entre otros) pero falta una unificación de criterios.En cuanto al tratamiento, las formas leves, (morfea en placa) se pueden tratar de manera tópica con corticoesteroides y calcipotriol.El tratamiento inicial para las formas generalizadas parece ser la fototerapia. Las formas graves más que relacionarse con la superficie corporal tienen relación con la ubicación de la lesión (máxima atención a la ubicación cefálica y de miembros, sobre todo si el paciente se encuentra en etapa de crecimiento) y el compromiso extracutáneo, donde se utilizarán inmunomodulares por vía sistémica. En estos casos se justifica el uso de una

Esclerodermia Localizada 32

terapéutica agresiva en función a lo invalidante de las consecuencias atróficas, estéticas y funcionales de esta entidad.

Esclerodermia Localizada 33

BIBLIOGRAFÍA

(1) Tu J, Eisen A. Esclerodermia. En: Fitzpatrick TB, Eisen A, WolffK et al. Dermatología en medicina general 5ta Edición 2001:2141-52.(2) Sehgal M, Govind S, Ashok K. Localized scleroderma/morphea. International Journal of Dermatology. 2002;41(8) 467-75. (3) Röcken M, Ghoreschi K. Morfea y Liquen escleroso. En: Bolognia J, Jorrizzo J, Rapini R. Dermatología. Elseiver 2004: 1503-17(4) Gatti C. Esclerodermia localizada. En: Nudenberg B, Palatnik S, Fernández Bussy R. Avances en Colagenopatías. 1996, 27-32.(5) Consenso sobre esclerodermia. Sociedad Argentina de Dermatología. 2006.(6) Sáenz-Anduaga E, Sánchez-Saldaña L, Thomas-Gavelan E. Morfea segmentaria con patrón de Blaschko. Dermatología Peruana 2006; Vol 16(2) 155. (7) Sahin MT, Baris S, Karaman A. Parry-Romberg syndrome: a possible association with borreliosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18(2):204-7.(8) Zulian F, Athreya B, Laxer R. Juvenile localized scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children. An international study. Rheumatology (Oxford). 2006 May;45(5):614-20. (9) Takehara K, Sato S. Localized scleroderma is an autoimmune disorder. Rheumatology 2005;44:274-9. (10) Sato S, Fujimoto M, Ihn H, Kikuchi K, Takehara K. Clinical characteristics associated with antihistone antibodies in patients with localized scleroderma. J Am Acad Dermatol 1994;31:567–71.(11) Arnett FC, Tan FK, Uziel Y et al. Autoantibodies to the extracellular matrix microfibrillar protein, fibrillin 1, in patients with localized scleroderma. Arthritis Rheum 1999;42:2656–9. (12) El-Azhary R, Aponte C, Nelson A et al. Antihistone antibodies in linear scleroderma variants. International Journal of Dermatology 2006 ;45(11)1296–99.(13) Parodi A; Drosera M; Barbieri L; Rebora A. Antihistone antibodies in scleroderma. Dermatology 1995; 191(1):16-8.(14) Peterson L, Nelson A, Su W. Classification of morphea (localized scleroderma). Mayo Clin Proc. 1995 Nov;70(11):1068-76.

Esclerodermia Localizada 34

(15) Peterson L, Nelson A, Su W, et al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 1960-1993. J Rheumatol. 1997;24(1):73-80. (16) Zulian F, Vallongo C, Woo P et al. Juvenile Scleroderma Working Group of the Pediatric Rheumatology European Society (PRES). Localized scleroderma in childhood is not just a skin disease. Arthritis Rheum. 2005;52(9):2873-81. (17) Marzano A, Menni S, Parodi A et al. Localized scleroderma in adults and children. Clinical and laboratory investigations on 239 cases. Eur J Dermatol. 2003 Mar-Apr ;13(2):171-6. (18) Ling T, Herrick A, Andrew S. Keloidal Scleroderma. Clinical Exper Dematol 2003; 28:171-3.(19) Trattner A, David M, Sandbank M. Bullous morphea: a distinct entity? Am J Dermatopathol. 1994 Aug;16(4):414-7. (20) Blaszczyk M, et al. Progressive facial hemiatrophy: CNS involvement and relationship with scleroderma en coup de sabre. J Rheumatol. 2003;30:1997-2004.(21) Stone J. Parry-Romberg syndrome: a global survey of 205 patients using the Internet. Neurology. 2003;61(5):674-6. (22) Nudenberg B. Esclerodermia en la infancia. En: Nudenberg B, Palatnik S, Fernández Bussy R. Avances en Colagenopatías. 1996, 33-6.(23) Diaz-Perez JL, Connolly SM, Winkelmann RK. Disabling pansclerotic morphea of children. Arch Dermatol. 1980 Feb;116(2):169-73. (24) Rodnan GP, Lipinski E, Luksick J. Skin thickness and collagen content in progressive systemic sclerosis and localized scleroderma. Arthritis Rheum 1979;22:130–40.(25) Seyger M, van den Hoogen F, de Boo T et al. Reliability of two methods to assess morphea: skin scoring and the use of a durometer. J Am Acad Dermatol. 1997 Nov;37(5 Pt 1):793-6. (26) Thompson DM, Robinson TW, Lennard-Jones J. Alopecia areata, vitiligo, scleroderma and ulcerative colitis. Proc R Soc Med 1974;67:1010–2.(27) Harrington I, Dunsmore IR. An investigation into the incidence of autoimmune disorders in patients with localized morphea. Br J Dermatol 1989;120:645–8.

Esclerodermia Localizada 35

(28) Yamane K, Ihn H, Kuwana M, et al. Antibodies to Th/To ribonucleoprotein in patients with localized scleroderma. Rheumatology 2001; 40(6): 683-6. (29) Sapadin A, Fleischmajer R. Treatment of Scleroderma. Arch Dermatol. 2002; 138(1):99-105. (30) Cunningham BB, Landells ID, Langman C et al. Topical calcipotriene for morphea/linear scleroderma. J Am Acad Dermatol. 1998 Aug;39(2 Pt 1):211-5.(31) Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, et al. Pulsed High-Dose Corticosteroids Combined With Low-Dose Methotrexate in Severe Localized Scleroderma. Arch Dermatol. 2005;141:847-852. (32) Kreuter A, Hyun A, Stücker M et al. A randomized controlled study of low-dose UVA1, medium-dose UVA1, and narrowband UVB phototherapy in the treatment of localized scleroderma . Journal of the American Academy of Dermatology 2006;54(3) 440-7. (33) Karrer S, Abels C, Landthaler M, Szeimies RM. Topical photodynamic therapy for localized scleroderma. Acta Derm Venereol. 2000 Jan-Feb;80(1):26-7.1

(34) Seyger M, Van der Hoogen F, Boo T, Jong E. Low-dose methotrexate in the treatment of widespread morphea. J Am Acad Dermatol. 1998; 39:220-225.(35) Fitch P, Rettig P, Burnham J et al.. Treatment of pediatric localized scleroderma with methotrexate. J Rheumatol. 2006;33(3):609-14.(36) Longaker MT, Siebert JW. Microvascular free-flap correction of severe hemifacial atrophy. Plast Reconstr Surg. 1995;96(4):800-9. (37) Barrio V,  Cunnigham B,  Krafchik B et al. Interventions for morphea. Cochrane Database of Systematics Reviews 2004(4).

1

Esclerodermia Localizada 36