"

Fisiopatología de la diabetes Dr. Etsuo Tirado Hamasaki

Caso clínico

  Mujer de 23 años que ingresa a urgencias con poliuria, polidipsia, pérdida de peso de 6 kgs

  Laboratorio reporta glucosa de 306 mgs/dl, K 4.2, Na 131, Bicarbonato 24, EGO con cetonuria moderada

¿Qué produce sus síntomas, tiene diabetes?

Diabetes tipo 1

  1% de todos los casos de diabetes

  Frecuente en los niños

  Anticuerpos: ICAs, IAAs, GAD65, IA-2 , IA-2b

  Deficiencia absoluta de insulina que conduce a cetoacidosis

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1599-1624). Madrid:Elsevier España.

Diabetes tipo 1 idiopática

  Diabetes tipo 1 no autoinmune

  No hay indicadores autoinmunes

  Insulinopenia permanente

  Cetoacidosis

  Personas de origen africano o asiático

Epidemiología de la diabetes tipo 1

  Picos de edad de aparición   preescolar

  pubertad

  Picos en otoño e invierno

Patogénesis de Diabetes tipo 1

Insulitis variable

sensibilidad β-celular a la

lesión

Interacciones entre genes

impartidores de susceptibilidad & resistencia

Disparadores y reguladores ambientales

Disregulacion

inmune

Pre-diabetes

Mas

a β-

cel

Tiempo

Pérdida de la primera fase de la respuesta insulínica

Intolerancia

a la glucosa

Adapted from Atkinson MA, Eisenbarth GS. Lancet. 2001;358:221

Diabetes clínica

Meses

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1 autoinmune

Mecanismo destrucción de las células beta

Deficiencia de insulina

Captación de glucosa

Catabolismo proteico

Lipólisis*

proteólisis Pérdida de nitrógeno (pérdida de

Peso)

Glicerol Acidos Grasos libres

Gluconeogénesis Cetogénesis Cetonemia Cetonuria

Diuresis osmótica (poliuria)

Pérdida hipotónica

Pérdida de electrolitos

Deshidratación (polidipsia)

Acidosis

(absoluta o relativa)

*No aumenta en el estado hiperglucémico hiperosmolar

Diabetes tipo 2

  Constituye el 90% de todos los casos con diabetes

  Grupos étnicos de alto riesgo

  Frecuente en adultos

  80% Obesos

  Alteraciones fisiopatológicas

  Resistencia a la insulina

  Alteración en la secreción de insulina

  Aumento de la producción hepática de glucosa

  Síndrome hiperglucémico hiperosmolar

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Fisiopatología de la DM2

Fisiopatologia de la DM

Formas monogénicas

Formas poligénicas

Factores ambientales

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Defectos genéticos en la función de la célula beta

  Monogénicas:

  asociadas a RI

  Mutaciones en el receptor del gen insulínico

  RI tipo A

  Leprechaunismo

  MODYs

  Poligénicas

  Resistencia a la insulina (RI)

  Deficiencia en la secreción de insulina

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

MODY (Madurity onset diabetes young,

diabetes de la madurez de comienzo en la juventud)

  Es un defecto genético primario en la función de la célula beta . Variante monogénica

  Secundaria a la mutación de genes que intervienen en la secreción de Insulina

  Existen al menos 6 diferentes genes alterados en distintos grupos étnicos.

  Herencia autosómico dominante

  Comienzo usualmente antes de los 25 años y frecuentemente en la niñez o adolescencia

  Hiperglucemia leve y sin tendencia a la cetosis

  1-5% de los casos de diabetes en EU y países industrializados

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Características de las diabetes MODYs

TIPO de MODY GEN IMPLICADO CROMOSOMAS

MODY 1 FHN 4α (Factor nuclear del hepatocito)

20

MODY 2 GLUCOQUINASA (enzima glucolítica)

7

MODY FHN 1α 12

MODY 4 FPI 1 (factor promotor de insulina) 13

MODY 5 FHN1β 17

MODY 6 NeuroD1/BETA2 BE- box-TA2

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Presentación clínica más frecuente de MODY

  Aumento leve y asintomátio en la glucemia de un niño, adolescente o adulto joven

  Historia de diabetes en al menos tres generaciones sucesivas

  Ausencia de obesidad

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Efectos funcionales de los genes MODY

  Producen una alteración en la respuesta secretora de la insulina.

  Mecanismos diferentes.

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Formas poligénicas de Diabetes tipo 2

  Fisiopatología compleja influida por factores genéticos y ambientales

  Se caracteriza por resistencia a la insulina y deficiencia en la secreción de insulina

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Genética de la diabetes tipo 2

  Polimorfismos del gen Calpaína 10

  Proteasas de cisteina dependientes de Ca++

  Receptor gama activado por el proliferador de los peroxisomas (PPARϒ)

  Kir 6.2

  Gen del factor nuclear de los hepatocitos 4α (TCFL2)

  Gen del factor similar al factor de transcripción 7-2

Reed, P; Kronenberg, H; Melded, S y Polonsky, K. (2004) Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos en Williams Tratado de Endocrinología (Cap 8. pp 1537-98). Madrid:Elsevier España.

Resistencia a la insulina

  Respuesta biológica alterada a la insulina endógena y/o exógena.

Edad Peso

Etnicidad

Grasa abdominal Actividad física Fármacos

Genética

Factores ambientales

"

La resistencia a la insulina está estrechamente relacionada con la

cantidad de grasa abdominal

Citocinas y sensibilidad a la insulina

Tejido adiposo, órgano endócrino

Factores endocrinos Factores parácrinos

Regulan: - Comportamiento alimentario

- Sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo

- Reactividad vascular - Progresión a aterosclerosis

Citocinas

  Leptina: suprime comportamiento alimentario. Participa en metabolismo lipídico

  Adiponectina: sintetizada y secretada por adiposito. Baja en individuos con obesidad y RI

  Resistina: elevada en obesidad, produce RI en hígado

  FNTα: efector parácrino que induce RI, lipogénesis hepática y en el músculo

  Proteína quimiotáctica del monocito 1 (MCP-1: correlacionada con RI

  CCL2, inhibe secreción de insulina y diferenciación de los adipositos

  Macrófagos residentes en el tejido adiposo

  IL-6 : aumenta con el ejercicio

Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384.

Hiperglucemia

Producción excesiva de glucosa

Resistencia a la insulina (menor captación de glucosa)

Hígado

Déficit de insulina

Páncreas

Músculo y grasa

Exceso de glucagón

Islote

Menos insulina

Menos insulina

célula alfa produce exceso de glucagón

célula beta produce menos insulina

Fisiopatología de la Diabete tipo 2

Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2

Respuesta de insulina y glucagón a una comida rica en carbohidratos

Insu

lina

(µ

U/m

l)

Glu

ca

gó

n (µ

g/m

l)

Glu

co

sa

(mg

/100

ml)

*Insulina medida en cinco pacientes Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11)

150

0

140

90

360

80

240

–60

Tiempo (minutos)

30 60 90

120

110

270 300 330

100 110 120 130

Comida

Glucagón no suprimido

0 60 120 180 240

Respuesta insulínica retardada/diferida

GPA. Glucosa plasmática de ayuno

0 0

40

60

80

20

2 4 6 0

0

40

60

20

2 4 6

Levy et al. Diabet Med 1998;15:290-296

Cambios relativos en la función de la célula Beta y sensibilidad a la insulina

20

 Hiperglucemia empeora AMBAS resistencia a la insulina y fatiga de celula beta.

 Hiperglucemia lleva a más hiperglucemia

 Los mecanismos moleculares son desconocidos

Gluconeogénesis Utilizacion de la glucosa

Hiperglucemia

Movilización de AGL Resistencia

hepática a

la insulina

Tejido adiposo Resistencia a la

insulina

Resistencia a la

insulina en el

músculo

Papel de los ácidos grasos libres en la hiperglucemia

DeFronzo et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368; Oakes et al. Diabetes. 2001;50:1158-1165. Olefsky and Saltiel. Trends Endocrin Metab. 2000;11:362-368.

Oxidación de AGL Oxidación de AGL

Lipolisis

  La base de las anormalidades en el metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y proteínas en la diabetes es la acción deficiente de la insulina en los tejidos diana.

  Deficientes resultados de la insulina de acción de la secreción inadecuada de insulina y / o disminución de las respuestas del tejido a la insulina en uno o más puntos en las complejas vías de acción de la hormona.

  Deterioro de la secreción de insulina y defectos de acción de la insulina a menudo coexisten en el mismo paciente, y es a menudo poco clara anomalía que, si bien por separado, es la causa principal de la hiperglucemia.