Nuria Rodríguez SalasNuria Rodríguez Salas

Hospital Infanta Leonor

Madrid

Valencia, 15 de Diciembre de 2011

ASTENIA: Definición(Cancer‐Related Fatigue)( g )

• Es una sensación angustiosa persistente y• Es una sensación angustiosa persistente ysubjetiva de cansancio físico, emocional y/o

i icognitivo

• Agotamiento relacionado con el cáncer o congel tratamiento del cáncer

N i l l ti id d fí i• No es proporcional a la actividad físicareciente

• Interfiere con las actividades cotidianas

ASTENIA lid dGeneralidades 

• Como síntoma aislado es raro: suele acompañar a otrossíntomas como dolor, ansiedad, anemia, insomnio, etc.

E i i bj ti d b l d• Es una experiencia subjetiva y debe ser evaluadasistematicamente, desde la primera visita a lo largo de toda laevolución de la enfermedadevolución de la enfermedad.

– En la práctica asistencial

– En los ensayos clínicosEn los ensayos clínicos

• Su identificación, evaluación y rehabilitación debe serconsiderada por el paciente, familia y médicos.considerada por el paciente, familia y médicos.

ASTENIA lid dGeneralidades 

• Síntoma casi universal en los pacientes con cáncer. Prevalencia:

80% t t i t ti (QT RT T i di i id )– 80% en tratamiento activo (QT, RT, Terapias dirigidas)

– >75% en enfermedad metastásica

Sí i f di i d i f d i f i d• Síntoma infradiagnosticado, infratratado e infracomunicado.

• Fisiopatología desconocidaCit ki i fl t i• Citokinas proinflamatorias

• Disregulacion eje hipotalamo‐hipofisario‐adrenal.

• Cambios del ritmo circadianoCambios del ritmo circadiano

• Pérdida masa muscular

Henry DH. Supp Care Cancer 2008; 16: 791-801

ASTENIAiScreening

¿Cómo de cansado se ha encontrado en los pasados 7 días usando 

l d 0 10)una escala de 0 a 10)

0‐3

Leve

4‐6

Moderado

7‐10

Grave

Medidas educacionales generales

Evaluación y Tratamiento

Evaluación y Tratamiento

Escalas

ASTENIAEvaluación (moderada o severa)

• Historia dirigida– Estado de la enfermedad y del tratamiento oncológico

• Estadio, evolución, recurrencia…

• Medicación oncológica, de soporte, suplementos nutricionales

• Comorbilidades• Comorbilidades

– Revisión de síntomas

– Historia y características de la asteniay

• Factores desencadenantes

• Alivio

• Patrón temporal

• Interferencia con las actividades cotidianas

Soporte familiar/social– Soporte familiar/social

ASTENIAEvaluación (moderada o severa)

• Identificación de factores tratablesIdentificación de factores tratables– Fármacos (analgesicos, sedantes…)

– Dolor

– Distrés emocional (ansiedad, depresión)

– Anemia

T t d l ñ (i i d l ñ )– Trastornos del sueño (insomnio, apnea del sueño..)

– Trastornos nutricionales

• Anorexia, caquexiaAnorexia, caquexia

• Trastornos hidroelectrolíticos (Na, K, Mg, Ca)

– Comorbilidades: cardiacas, respiratorias, endocrinas, G‐I, hepatica, neurológicas, renal, infección

– Abuso de alcohol, otros tóxicos.

ASTENIATratamiento

• Durante el tratamiento oncológico activo– Educación/actividad física/

– Efectos 2º agudos

T l t t i t ló i• Tras el tratamiento oncológico– Efectos 2º tardios de QT/RT: cardiotoxicidad, hipotiroidismo, etc

• En el periodo preterminal/terminalEn el periodo preterminal/terminal– Soporte familiar/social

ASTENIATratamiento

• Medidas generales de tratamiento– Información al paciente y familiap y

– Medidas generales de actividad física:  conservación de “energía”conservación de  energía

– Medidas de actividades alternativas: juegos, música lectura activ socialesmúsica, lectura, activ. sociales

ASTENIAiTratamiento

• Intervenciones no farmacológicas– Ejercicio físico controlado e individualizadoj

• Precaución si: cirugía reciente, alt hematológicas, alt coagulación, infección, mts oseas…

Med Sci Sports Exerc. 2010 Jul;42(7):1409-26.American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines for cancer survivors

• Análisis de >28 estudios: Mejora  siginificativa de la 

guidelines for cancer survivors.

j gastenia durante y después del tto activo de forma significativa en diferentes tipos de neoplasiasCochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD006145.Exercise for the management of cancer-related fatigue in adults.

ASTENIAiTratamiento

• Intervenciones no farmacológicas– Terapias físicas: masajes, acupunturap j , p

– Intervenciones psicosociales: terapias cognitivas, psicoeducacionales conductualespsicoeducacionales, conductuales.

– Intervenciones nutricionales

i d l ñ– Terapias del sueño

ASTENIATratamiento

• Intervenciones farmacológicas• Intervenciones farmacológicas– No se recomienda

• Antidepresivos

– Corrección y tratamiento de factores contribuyentes

– Psicoestimulantes• Metilfenidato (Rubifen®): resultados contradictorios/efectos adversos

• Modafinilo (Modiodal®): psicoestimulante no anfetamínico. Útil en astenia severa

ASTENIATratamiento en la enfermedad terminal

• Alta prevalencia: casi 100%• Alta prevalencia: casi 100%

• Paciente multisintomático: dolor (83%), disnea (77%), anorexia (75%)anorexia (75%)

• Evaluación estado funcional, estado emocional, situación social

• Establecer medidas de ahorro de energía, tratamiento nutricional, del sueño, etc.

• Medidas farmacológicas

– Psicoestimulantes: Precaución!

– Acetato de megestrol

– Corticoides

ANEMIA

ANEMIAGeneralidades

• Prevalencia:– 30‐90% de los pacientes con cáncerp

Fi i t l í• Fisiopatología:‐Menor Producción 

‐Mayor Destrucción

‐PérdidaPérdida

ANEMIAClasificación

• Gradación: escala Nat. Cancer Inst. (NCI)

Grado Escala: HB gr/dL

1 (leve) >10

2 (moderada) 8‐10

3 (severa) 6.5‐8

4 (compromete vida) Compromete la vida4 (compromete vida) Compromete la vida

5 ( fallecido) Fallecido

ANEMIAi l íEtiología

MultifactorialMultifactorial– Comorbilidad

S d• Sangrado

• Hemólisis

I fi i i l• Insuficiencia renal

• Deficiencias nutricionales

• Anemia de trastornos crónicos

– Relacionado con la neoplasia

• Infiltración médula ósea

• Pérdida hemática en relación directa con el tumor

• Tipo de neoplasia: 32% LNH, 49% neo ginecológico

ANEMIAi l íEtiología

• Radioterapia

• Quimioterapia– Impacto directo en 

hematopoyesis: reducción de precursores de hematiesprecursores de hematies

– Reducción de la producción renal de EPO

– Acumulativa: 19% tras 1º ciclo, 50% tras 5º ciclo

Ludwig H,. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational prospective surveydefining the prevalence incidencemultinational, prospective surveydefining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004;40:2293-2306.

ANEMIAl ióEvaluación

• <11gr/dL

• Exámen de s.p.: evaluación de todas las líneas,Exámen de s.p.: evaluación de todas las líneas, caracteristicas de tamaño y color de hematies

Hi i lí i di i id• Historia clínica dirigida– Inicio y duración

í d d l á l f– Síntomas: disnea, dolor torácico, astenia, palpitaciones. Interferencia en la vida cotidiana

– Comorbilidades

– Historia familiar

– Tratamientos oncológicos

– Tratamientos concomitantes

ANEMIAl ióEvaluación

Exámen morfológico– Microcítica (<80fL)

• Deficiencia de Fe

T l i• Talasemia

• Anemia sideroblástica

• Anemia de trastornos crónicosAnemia de trastornos crónicos

– Macrocítica (>100fL)

• Megaloblástica: déficit de VitB12 o ac. Fólico

• No megaloblástica: alcoholismo

• Sd. Mielodisplásicos

Fá Hid i• Fármacos: Hidroxiurea

– Normocítica (80‐100fL)

• Hemorragia‐HemólisisHemorragia Hemólisis

• Insuficiencia renal

• Inflamación crónica

ANEMIAEvaluación

Cinética: Producción vs destrucción

•Indice reticulocitos (normal 1 0‐2 0): medida de laIndice reticulocitos (normal 1.0 2.0): medida de la fracción de reticulocitos (hematíes inmaduros) en s.p= capacidad de formación de hematíes de la m oseacapacidad de formación de hematíes de  la m.osea.

– Bajo=producción reducida: déficit Fe,B12,fólico, anemia aplásica disfunción m o 2º a RT o QTanemia aplásica, disfunción m.o 2º a RT o QT

– Alto=producción normal o aumentada: pérdida h á i h óli ihemática o hemólisis

ANEMIAEvaluación

P b d l b t iSI HAY ALGUNA CAUSA DE ANEMIAPruebas de laboratorio•Fe sérico, capacidad total de fijación del Fe (TIBC), saturación de t f i ( 15%) f iti ( 30 / L)

SI HAY ALGUNA CAUSA DE ANEMIA IDENTIFICABLE, DEBE SER CORREGIDA transferrina (<15%), ferritina (<30ng/mL)

•B12/Fólico séricosH i SOH d i li i i l i ló i

LO ANTES POSIBLE, INDEPENDIENTEMENTE DEL TTO•Hemorragia: SOH, endoscopia, analisis orina, expl. ginecológica

•Hemólisis: Coombs directo+,  bilirrubina,  haptoglobina

( / / 2)

INDEPENDIENTEMENTE DEL TTO ONCOLOGICO INDICADO.

•Función renal: filtrado glomerular (< 60ml/min/1.73m2), niveles de EPO

A i h dit i•Anemias hereditarias

•Anemia sideroblástica: sideroblastos en m.o.

ANEMIAClasificación según gravedad

• Asintomática sin comorbilidad: (observación)• Asintomática sin comorbilidad: (observación)

• Asintomática

+Comorbilidad– +Comorbilidad

• Cardiaca: ICC o enf. coronaria

• Enf Pulmonar crónica• Enf. Pulmonar crónica

• Enf. Vascular cerebral

F Ri d d Hb QT RT i t– +F. Riesgo: descenso de Hb con QT o RT recientes

• Sintomática: taquicardia, taquipnea, disnea dolor torácico, síncope etc (transfusión)síncope, etc (transfusión)

Anemia en el Paciente Oncológico

OPCIONES TERAPÉUTICASOPCIONES TERAPÉUTICAS• Transfusiones

• Aporte de hierro:

Déficit absolutoDéficit funcionalDéficit funcional

• Agentes Eritropoyéticos• Agentes Eritropoyéticos

Österborg. Med Oncol 1998;15(Suppl 1):S47–9. Ludwig et al. N Engl J Med 1990;322:1693–9.

Transfusión

• Hematíes  concentrados mediante centrifugación de sangre total de donantes, g grefrigerados. Contiene anticoagulantes y conservantesconservantes.

• Pueden además modificarse mediante ó l ó l ( lradiación, leucoreducción, lavados (eliminar 

leucocitos, CMV, etc)

• 1 unidad=300cc=incremento de 1gr/dl de Hb=3% de hematocritoHb=3% de hematocrito.

Transfusión

• Beneficios– Rápida elevación de los niveles de Hbp

• RiesgosR i f i l– Reacciones transfusionales

– ICC

– Contaminación bacteriana/viral

– Sobrecarga de hierroSobrecarga de hierro

– Eventos tromboembólicos arteriales/venosos

Transfusión

• Minimización de riesgos– Indicación: siempre <10gr/dLp g /

– Pruebas cruzadas

Premedicación: antihistaminico+paracetamol– Premedicación: antihistaminico+paracetamol

– Leucoreducción (si transfusiones repetidas)

Transfusión de hematíes

Indicaciones1 4 Anemia ag da (hemorragia ag da prod cida por inter enciones q irúrgicasIndicaciones1,4 Anemia aguda (hemorragia aguda producida por intervenciones quirúrgicas, traumatismo, hemorragia digestiva..)Anemia pre, per y postoperatoriaAnemia crónicaAnemia en hemopatías malignas y cáncer

Compatibilidad2 Debe ser compatible en tipo ABO y RhSe requiere la detección y compatibilidad cruzada de anticuerpos

Periodo de validez3 Hematíes refrigerados: 42 días en SAG manitolUna vez abierto: 24 horas a 1–6 °C2

Administración2 Volumen: Adulto (dosis mínima para corregir sintomatología). Niño (10-20 ml/Kg) En hemorragia aguda > 20ml/Kgml/Kg). En hemorragia aguda > 20ml/Kg. Ritmo infusión: Primeros 5 a 10 minutos. El ritmo de infusión no debe superar los 30-60 gotas/min. (una unidad en 1 ó 2 horas). Duración : Para infundir una unidad se tarda unos 60-120 minutos. La transfusión no debe durar más de 6 horas debido al riesgo de proliferacióntransfusión no debe durar más de 6 horas debido al riesgo de proliferación bacteriana a temperatura ambiente

1.Murphy MR et al. Br J Haematol 2001;113:24–31; 2. Canadian Blood Services. Clinical Guide to Transfusion available at http://www.transfusionmedicine.ca/ accessed Oct. 2010; 3. Canadian Blood Services. Where Does My Blood Go available at http://www.bloodservices.ca/CentreApps/Internet/UW_V502_MainEngine.nsf/resources/Blood+Donation/$file/Where-Does-My-Blood-Go_2005-02-07_bil.pdf accessed Oct 2010. 4 Guía sobre la transfusión de componentes sanguíneos y derivados plasmáticos. Sociedad española de transfusión sanguínea 2006.

Alternativas a la Transfusión

C it i t i tiHb <7-8 g/L

Criterio restrictivode transfusión

Reducción del Corrección de Al i

educc ó desangrado• Aprotinina• Antifibrinoliticos

Co ecc ó dela anemia

• Vitamina B12A id Fóli

Alternativasa la TSA

Sangre autóloga

• Antifibrinoliticos• Desmopresina• rFVIIa

• Acido Fólico• rHuEpo• Hierro g g

• Donacion preoperatoria• Hemodilución• Recuperación perioperatoriaRecuperación perioperatoria

Albercal et al, Med Clin (Barc). 2006;127(Supl 1):3-20

Acontecimientos adversos graves en pacientes ib t f i d h tíque reciben transfusiones de hematíes

Incompatible en 20ptipo ABO

Sepsis bacteriana

VIH 0,2

8

Lesión pulmonar

VHC 0,3160

VHB 4

La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con las transfusiones de hematíes no se reconocen o notifican como tales

Canadian Blood Services. Clinical Guide to Transfusion available at http://www.transfusionmedicine.ca/sites/transfusionmedicine/files/PDF/CBC_CGT_10.pdf

Una gran demanda para un suministro de sangre limitado

Procedimiento Unidades necesarias

Tratamiento del cáncer Hasta 8 unidades por semana

Cirugía de bypass cardiaco De 1 a 5 unidades

Accidente de coche/herida de bala x 10 Hasta 50 unidades

Trasplante de hígado x 10 Hasta 100 unidades

Trasplantes de otros órganos Hasta 10 unidades

Cirugía cerebral De 4 a 10 unidades

Transplante de cadera De 2 a 5 unidades

Canadian Blood Services. Where Does My Blood Go .

Disponible en:http://www.blood.ca/centreapps/internet/uw_v502_mainengine.nsf/page/E_Who%20Needs%20Blood

Resumen transfusión hematíes

• Provocan una rápida mejora del nivel de hemoglobina y de losProvocan una rápida mejora del nivel de hemoglobina y de los síntomas de la anemia, pero de manera no sostenida

• Tienen efectos de poca duración y no influyen en el proceso subyacente de la anemiasubyacente de la anemia

• Se asocian con riesgos, complicaciones y mortalidad más elevados en varias patologías.

• Tienen un tiempo óptimo de uso limitado post- extracción (aprox. 14 días)

• La hemovigilancia es un buen sistema para la detección registro y• La hemovigilancia es un buen sistema para la detección, registro y análisis de los efectos adversos de la transfusión sanguínea.

-Ludwig H. Semin Oncol 2002;29:45–54- Canadian Blood Services. Clinical Guide to Transfusion available at http://www.transfusionmedicine.ca/ accessed June 2008- Jabbour E et al Cancer 2008;112:1089–1095- Jabbour E et al. Cancer 2008;112:1089–1095- Zou S et al. Transfus Med Rev 2008;22:58–69- Informe Hemovigilancia 2008. Ministerio de sanidad y política social.- Guía sobre la transfusión de componentes sanguíneos y derivados plasmáticos. Sociedad española de transfusión sanguínea 2006.

Agentes eritropoyéticos

• EPO humana recombinante (rHuEPO)

• EPO: hormona secretada por el riñón 

• Comercializada desde

que  controla la producción de hematíesComercializada desde 

1989

Tipos y posología de rHuEPOFármaco Indicaciones y posología

EPREX® /EPOPEN®

Tratamiento de la anemia y disminución de los requerimientostransfusionales en pacientes adultos que reciben QT para el tto de

ó f úEPOPEN(epoetina alfa)

tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y en los que lavaloración del estado general indique riesgo de transfusión.Dosis inicial: 150 UI/kg‐3v/sem ó 450UI/kg‐ sem.Vía admón.: SC

NEORECORMON®(epoetina beta)

a) Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos contumores sólidos tratados con quimioterapia.b) Tratamiento de la anemia en pacientes adultos con mielomamúltiple, linfoma no‐Hodgkin de bajo grado o leucemia linfáticap , g j gcrónica que tienen deficiencia relativa de eritropoyetina (nivelesbajos en suero inadecuado al grado de anemia) y están recibiendoterapia antitumoral.Dosis inicial: 450 UI/kg‐sem (pudiendo dividirse en 3‐7 dosis/ g (pindividuales).Dosis máxima: 900 UI/kg‐semVía admón.: SC

ARANESP® Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos conARANESP®(darbepoetina)

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos contumores nomieloides tratados con quimioterapiaDosis inicial: 6.75 μ/kg/3 sem ó 2.25 μ/kg/sem.Vía admón.: SC

Eoratio® (epoetina theta)Retacrit® (epoetina zeta)

= epoetina alfa

Agentes eritropoyéticosfBeneficios

• Reducción de las necesidades transfusionales– Epo‐alfa: 24.7% vs 30.5% en pac. en tto QT, incremento de Hb de 2.2 gr vs 0.5 gr.

Littlewood et al. JCO 2001

– Darbopoetina: 27% vs 52% de transfusiones, fase III, n: 320. 

Vansteenkiste, et al. J Natl C Inst 2002

– Cochrane: 57 estudios (42 ensayos radomizados): d ó d d freducción de riesgo de transfusion: RR 0.64. J  Natl C Inst 2006

Agentes eritropoyéticosRiesgos

• Riesgo tromboembólico– Si  hay además otros Fx de riesgo: y g

– Historia previa de eventos tromboembólicos

– Hipercoagulabilidad

– Fx genéticos

– Trombocitosis

Ci í i t– Cirugía reciente

– Hormonoterapia‐tratamiento esteroideo

– Inactividad‐hospitalizaciónp

– HTA

– Hb>12gr/dL

Agentes eritropoyéticosRiesgos

• HTA

• Aplasia pura de células rojasAplasia pura de células rojas– Ac neutralizantes de EPO

191 d l d d 1998– 191 casos reportados en total desde 1998

– Súbita falta de respuesta a rHuEPO, anemia severa y bajo recuento reticulocitario

Agentes eritropoyéticosRiesgos

• Mortalidad aumentada‐Progresión tumoral:Mortalidad aumentada Progresión tumoral:restricción del uso de EPO– 8 estudios randomizados muestran reducción de la OS y reducción del y

control locoregional  en ca. de mama, cervix, C y C, linfomas y pulmón no cel. pequeña

Solo 3 estudios en pac con QT– Solo 3 estudios en pac.con QT

– Nivel target de Hb 12gr

– Update de Prepare trial: no descenso de OS o PFSp p

– 3 meta‐analisis: aumento mortalidad: RR 1.17

(Bohlius et al, Lancet 2009, Tonelli et al, CMAJ 2009, Bennet el al, JAMA 2008)

– 2 meta‐análisis posteriores no demuestran este efecto deletéreo (Ludvig et al, JCO 2009, Glaspy et al, Br J Cancer 2010)

Summary of randomized trials that showed adverse health effects with ESA.

Bennett et al, JAMA 299: 914-924, 2008.

Is the EPO-Receptor (EPO-R) able to promote tumor growth?p ( ) p g

A th li i l d t dd i th ti f h thAre there preclinical data addressing the question of whether ESAs / Epo:EpoR stimulate(s) tumor growth and vessel formation?

Could ESAs estimulate the EpoR in tumor cells in vivo?

Epo Stimulates Erythropoiesis by Activating Cell S f E RSurface Epo Receptors

rHuEPOrHuEPO

High affinity site Low affinity site

Epo Receptor Epo ReceptorrHuEPO

membrane

Activation

Signal Transduction

1. Syed et al (1997) Nature 395:5112 Philo et al (1996) Biochem 35:1681

Growth and Differentiation2. Philo et al (1996) Biochem 35:16813. Elliott et al (1996) J Biol Chem 271:246914. Matthews et al (1996) PNAS 93(18):94715. Watowich SS (1999) Int J Biochem Cell Biol 20: 1075

EPO‐Receptor 

EPO

soluble

local EPO

EPO-REPO-R

concentration

Jak2P- -P

?

ERNFκB

STAT5

nuclear signalsFandrey The Oncologist 2008;13(suppl 3):16–20

Commonly Used “Anti‐EpoR” Polyclonal Antibodies S h A C 20 d M 20 Gi F l i i R lSuch As C‐20 and M‐20 Give False‐positive Results

Mouse

M-20

EpoR-negativeEpoR-positive

Mouse

Antibody (Santa CruzInc)EpoR

Hsp70

Control

False Positive*

UT-7/Epo and 769-P are positive and negative controls, respectively

The non-specific C-20 polyclonal antibodies (Santa CruzInc), with cross-reactivity to HSP70 due to sequencesimilarity to EpoR, were used by Henke et al., and otherinvestigators to evaluate head & neck and other tumors forE R i

mouse embryo mouse embryo

True Negative

EpoR expression

Elliott et al. Blood. 2006;107:1892-95.

New data:Sinclair et al. Blood 2010  & Swift et al. Blood. 2010

Swift et al. Blood. 2010;115:4254-63 Sinclair et al., Blood 2010; 115: 4264-72.

Total EpoR Protein (Surface and Intracellular) was Expressed at Low to Undetectable Levels In Most Tumor Cell Lines

Semi-quantitative measure of EpoR protein by immunoblot analysis with monoclonal antibody A82Semi quantitative measure of EpoR protein by immunoblot analysis with monoclonal antibody A82

EpoR Dimers/cell No. linesUndetectable 28

25-100 2725 100 27100-400 2400-1600 11600-3200 4

8000-100,000 UT-7 and OCIM-1

UT-7/Epo and OCIM-1 are psitive controls for EpoR

Swift et al. Blood. 2010;115:4254-63.

Outside the Erythroid Compartment EpoR Was Expressed at Little to Undetectable Levels

Normal Tissues and Cell Lines Tumor Cell Lines

oR ctor

FLA

G-E

po

Empt

y ve

c

UT-

7/Ep

o

MC

F-7

Hel

a

SH-S

Y5Y

Cak

i-2

769-

P

EpoR

IB: A82

Sinclair et al., Blood 2010; 115: 4264-72. Elliott et al. J Immunol Methods 2010; 352: 126-139.

UT-7/Epo = Human megakaryopblastic leukemia (+ control)Human erythroid progenitors (+ control)HUVEC = human umbilical vein endothelial cells

MCF-7 = human breast adenocarcinomaHela = human cervical cancerCaki-2 = human renal cell carcinoma

RPTEC = Human renal proximal tubular epithelial cellsSH-SY5Y = human neuroblastoma

769-P = human renal cell carcinoma ( - control)

Signaling Pathways Activated by Epo/EpoR

EPO

EpoREpoR

Cell MembranePP JAK2

PI3k

SHC

GRBSOS Raf

JAK2

Ras

PP

PP

MEK1/2P

Proliferation

ERK1/2/P

Anti-apoptosis

AKTP

Anti-apoptosis

STAT5P

ProliferationAnti-apoptosisdifferentiation

Anti apoptosis

Adapted from Zhong Chong et al.Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2002;22:503–514

Solid Tumor Cell Lines (Including NCI‐H661) Responded t G th f t C kt il B t N t T H Eto a Growth‐factor Cocktail, But Not To rHuEpo

PhosFlow AnalysisrHuEpo Treated (300 U/mL)Control Growth Factor Cocktail

pAKT Levels after 5 min EGF/ HGF/ IGF1

30

pAKT Levels after 5 min 300 U/mL rHuEpo

15

20

25

30

nge

(veh

icle

)

10

ange

(veh

icle

)

Controls

+ - -

5

10

15

pAK

T Fo

ld C

han

0

5

pAkt

Fol

d C

ha

Vehicle Vehiclecontrol

Tumor Cell Lines

UT-

7-Ep

o

CO

LO 6

77

769-

P

NC

I-A12

99

NC

I-H66

1

DM

S79

A278

0

MC

F-7

NC

I-H51

0A

OV

CA

R-3

0

p

UT-

7-Ep

o

CO

LO 6

77

769-

P

NC

I-A12

99

NC

I-H66

1

DM

S79

A278

0

MC

F-7

NC

I-H51

0A

OV

CA

R-3

0control control

• rHuEpo up to 300 U/mL did not induce phosphorylation of STAT5, ERK1/2, AKT, STAT3 and p70S6RP after 5 and 30 minute treatments in all examined solid tumor cell linesp

• There was absence of signaling even though surface receptor was detected in NCI-H661 (NSCLC line) Swift et al. Blood. 2010;115:4254-63.

ESAs Did Not Stimulate Tumor Growth in M l i l R d T M d lMultiple Rodent Tumor Models

rHuEPO Did Not Promote Tumor Growth or Inhibit Chemotherapeutic Efficacy of Ovarian Tumor Xenografts

• No increase in tumor size or proliferation in 28 publications with ESAs alone (40 models anemic and

Chemotherapeutic Efficacy of Ovarian Tumor Xenografts

) 40

60NS

) 40

60NS

ControlESAs alone (40 models ‐ anemic and non‐anemic)1‐8

• Two studies reported ESAs alone h d t th i i 9 10 w

th (%

Vol

ume)

0

20

wth

(% V

olum

e)

0

20

Control

Cisplatin

Epo

Epo + Cisplatin

enhanced tumor growth in vivo 9,10

• In some models (14/21), ESAs enhanced responsiveness to tumor ablative h 1 3

Tum

or G

row

60

-40

-20

Cis**

*

Tum

or G

row

60

-40

-20

Cis**

*

therapy1‐3

– 6/21 – no enhanced response1,4‐6

– 1/21 – increase in tumor size11-80

-60

Days0 1 3 5 7 9 11 13 15

Cis-80

-60

Days0 1 3 5 7 9 11 13 15

Cis

Tumors from patients with recurrent stage IIIC, grade 3, papillary serous adenocarcinoma of the ovary. Passaged at least 5 times in mice.

20 U rHuEpo/mouse TIW; 5 mg/kg cisplatin; n = 10 per group

1 Sinclair et al. Cancer. 2007;110:477-88; 2 Sairah et al., AJ Pharm Tox. 2009;4:12-16; 3 Lovey et al., Strahlentherapie und Onkologie 2008;184:1-7. 4 Blackwell et al., Cancer Res. 2003;63:6162-65; 5 Bianchi et al., Eur J 20 U rHuEpo/mouse TIW; 5 mg/kg cisplatin; n 10 per group

*p<0.01 vs. control **p<0.01 vs. control and p<0.05 vs. Cisplatin Adapted from Silver and Piver (1991)

Cancer 2007;43:710-17; 6 Kataoka et al., Mol Med Reports. 2010;3:95-101; 7 Hassouna et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72:927-34; 8 Miller et al. Transl Oncol. 2010;3:176-80; 9 Okazaki et al. Neoplasia. 2008;10:932-39; 10 Rupertus et al. Annals of Surgery. 2010;252:131-141. 11 Kjellen et al. Acta Oto-Laryngolica. 2007;126:545-47.

Treatment of Primary Endothelial Cells (ECs) With rHuEpo Did N A i I ll l Si li P hDid Not Activate Intracellular Signaling Pathways

Human ECs Had Low/No EpoR ProteinrHuEpo Was Unable to Activate Signaling in ECs

Surface EpoR was undetectable using Epo binding studies

Sinclair et al. Blood. 2010;115:4264-72.

Epo Did Not Stimulate Blood Vessel Growth (A i i ) i R(Angiogenesis) in Rats

Rat Corneal Implant Angiogenesis Model

Negative Control Positive Control Epo TestNegative Control Positive Control Epo Test

BSA (1000 ng/μL) rHu-VEGF (420 ng/μL) rMu-EPO (500 ng/μL)

Vessel Number Vascular Area( g μ ) ( g μ )

0.5

2 )30

Controls+-

Controls+-

0.2

0.3

0.4

l are

a (m

m2

10

20

el N

umbe

r

Epo

Epo

0.0

0.1

Vess

el0

10

Vess

e

Sinclair et al. Blood. 2010;115:4264-72.

Could ESAs estimulate the EpoR in tumor cellsi i ?in vivo?

A l i f ll f h i i (E R)Analysis of cell surface erythropoietin receptor (EpoR)expression and function in human epithelial tumor tissues

McCaffery ASCO 2009

This study describes the development of a platform that allowsy p pthe sensitive and specific detection of EpoR expression andfunction.

This platform was validated in physiologically relevant primaryhuman tissues, including erythroid progenitors from human bonemarrowmarrow.

McCaffery et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 11104) & poster

Surface EpoR Protein Was Undetectable in Primary  H T S lHuman Tumor Samples

No cell surface EpoR Expression Detected in Human Tumor Tissues

McCaffery et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 11104) & poster

p pColon (43), Lung (40), Breast (36), Ovarian (27), Kidney (5), Head&Neack(4)

rHuEpo‐Induced Signaling Was Undetectable in P i H TPrimary Human Tumors

---- Threshold for statistically significant signalingEHI: Positive control cocktail (IGF, HGF and EGF); rHuEpo: 300 U/mL

rHuEpo was also unable to induce signaling in other tumor types (or metastatic lesions)McCaffery et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 11104) & poster

Conclusions

Analyses from this study detected no EpoR expression or function in > 160Analyses from this study detected no EpoR expression or function in > 160human tumor tissues:

T ti i d i l d d i ti t t ti l i-Tumor tissues examined included primary tissue, metastatis lesionsand tissue from patients treated with chemotherapy.

These data demonstrate that epithelial tumor cells do not expressfunctional cell surface EpoR and are not responsive to physiological,y gtherapeutic or indeed very high levels of Epo (300U/mL).

McCaffery et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 11104) & poster

rHu EPO: Recomendaciones guias lí i EORTCclínicas EORTC

• C.I del paciente

• Sólo en anemia inducida por QT

• Cese de tto con el fin  de QT

• No se recomienda en casos de QT con intención• No se recomienda en casos de QT con intención curativa: fases precoces de ca. de mama, NSCLC, linfoma t germinaleslinfoma, t. germinales.

• Considerar otras opciones alternativas: transfusión tto con Fetto con Fe.

ASCO/ASH Guidelines• Las  fichas técnicas US, restringe uso de los AEEs a pacientes que reciben 

QT con intención paliativa. 

I i i Hb 10 /dl it t f i ( bj ti d• Inicio con Hb < 10 g/dl para evitar transfusiones (no con objetivo de aumentar Hb)

• Como no hay estudios en los que se evalúen los Riesgos/Beneficios en y q gfunción de la intención de la QT,  y además los pacientes con MM y LLC responden a las primeras y subsiguientes líneas, pero muchos de los pacientes recaen, la intención del tratamiento es difícil de definir, porpacientes recaen, la intención del tratamiento es difícil de definir, por tanto,  el tratamiento con AEEs lo dejan de nuevo a criterio del médico. 

• Para evitar una exposición excesiva a los AEEs , Hb OBJETIVO debe ser:l f– el menor necesario para evitar transfusiones 

– cuando Hb exeda 1g/dL en 2 semanas en cualquier momento

• Siguen recomendando monitorización del Fe, Capacidad Total de Fijación del Hierro (TIBC), Saturación Transferrina, niveles de ferritina.

ASCO/ASH Guidelines

d á d f l• Además aunque de forma general sugieren un tratamiento con suplementos de Fe, destacan que no hay evidencias adecuadas para considerar el uso de Fe IV como “standard of care”

• Inicios en pacientes con Hb entre 10 ‐12 g/dL no queda definida en la evidencia clínica publicada y queda a criterio del médico, considerando Riesgo/Beneficio y la preferencia del pacienteRiesgo/Beneficio y la preferencia del paciente.

• Es el médico el que debe sopesar el riesgo de tromboembolismo 

• Continúan considerando epoetina y darbepoetina equivalentes en seguridad y eficacia

Comparison of risks and benefits of ESA use versus red blood cell transfusion

Terapia con Fe

GRACIASGRACIASGRACIASGRACIAS