La participación de LOS  lípidos en la enfermedad de Alzheimer

Wei Ling Florence Lim   un  , b ,

Abstracto

Se ha estimado QUE  de Alzheimer ENFERMEDAD  (AD), la forma más común de demencia,

afecta a aproximadamente 81 millones de personas para el año 2040. Hasta la FECHA , la REAL causa y cascada de eventos en la progresión de esta enfermedad no se ha determinado

completamente. Además, no existe ACTUALMENTE  ninguna prueba de sangre definitiva o

método de diagnóstico simple para AD.Considerables esfuerzos se han puesto en enfoques

proteómicos para desarrollar una prueba de diagnóstico en sangre, pero hasta la fecha estos

esfuerzos no han tenido éxito. Más recientemente, ha habido un mayor énfasis en los estudios

lipidomic en la esperanza de aumentar nuestra comprensión de los mecanismos subyacentes que

conducen a la EA y el desarrollo de una prueba de sangre AD. Es bien conocido que el factor más

fuerte de riesgo genético para AD es la variante ε4 de la apolipoproteína E ( APOE ). La evidencia

sugiere que la PROTEÍNA  ApoE, un importante lípido TRANSPORTADOR  , desempeña un

papel clave en la patogénesis de AD, y su papel en el metabolismo lipídico ambos órdenes

normales y aberrantes más extensa investigación. En este artículo examinamos las interacciones

ApoE-lípidos, así como los roles que los lípidos pueden desempeñar en la patogenia de la EA.

Palabras clave

Enfermedad de Alzheimer ;

Los lípidos ;

ApoE ;

Oxiesteroles ;

Inflamación

Abreviaturas

AD , enfermedad de Alzheimer ;

ApoE , la apolipoproteína E ;

APP , PROTEÍNA  precursora amiloide;

Aß , β-amiloide ;

BBB , barrera hematoencefálica ;

Cer , ceramidas ;

Chol , el colesterol ;

LCR , líquido cefalorraquídeo ;

DAG , diacilgliceroles ;

GalCer , galactosilceramida ;

GM , gangliósidos ;

HFHC , alto colesterol alto en grasa ;

Hígado graso no alcohólico , enfermedad del hígado graso no alcohólico ;

OH ,hidroxilo ;

PC , fosfatidilcolina ;

PE , fosfatidiletanolamina ;

PI , fosfatidilinositol ;

Pep , fosfatidiletanolamina plasmalógeno ;

PS , fosfatidilserina ;

SM , esfingomielina ;

SL , sulfátidos ;

TAG , triacilgliceroles

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa multifactorial,

caracterizado por el declive progresivo de la función cognitiva y el aumento de la pérdida de

memoria ( Strittmatter y Roses, 1996 y  Holtzman, 2002 ). Un signo precoz común mostrada por

individuos sospechosos de AD es una dificultad creciente en el recuerdo de LOS  acontecimientos

recientes y retener nueva información. Individuos con EA experimentan una multitud de

dificultades, QUE  incluyen la pérdida de la orientación, los problemas lingüísticos y de memoria, y

la dificultad para realizar las actividades diarias. Estas empeoran progresivamente, llegando a una

etapa final, cuando los individuos con EA son totalmente dependientes de los demás para cuidar

de ellos ( Asociación de Alzheimer de 2010 ). En 2006, se estimó que había aproximadamente 26

millones de enfermos de EA ( Brookmeyer et al., 2007 ), y se ha estimado en el Consenso de

Delphi que este número llegará a 81 millones en todo el mundo en 2040 ( Ferri et al., 2005 ).Hasta

la FECHA , el examen post-mortem es todavía la única forma de confirmar un diagnóstico de AD,

y la presencia de circunvoluciones entrecerrados y ampliado surcos, la acumulación de placas

amiloides extracelulares, los ovillos neurofibrilares intracelulares, neuritas distróficas, así como

generalizada muerte de las células neuronales son las características de la enfermedad.

AD se pueden clasificar en la enfermedad de inicio temprano de Alzheimer (EOAD) y la

enfermedad de Alzheimer de aparición tardía (CARGA). EOAD representa aproximadamente el 5%

-10% de todos los CASOS  de EA, e incluye las personas con síntomas de AD que se han

manifestado antes de la edad de 65 años, y, a veces ya a los 35 años de edad. EOAD casos tienen

una fuerte herencia autosómica, y los estudios genéticos han revelado que están ligadas a

mutaciones en uno de los tres genes: la proteína precursora de amiloide ( APP gen), la presenilina

1 ( PS1 ) o la presenilina 2 ( PS2 ) genes ( Selkoe, 2001 ).La mayoría de los casos de EA (90% -

95%) pertenecen a la categoría de inicio tardío, que incluye temas que desarrollan síntomas de AD

después de la edad de 65 años ( Leyes et al., 2003 ). Incidencia aumenta exponencialmente con

AD cada 5 años de edad, de manera que aproximadamente el 5% de las personas de 65 años

tienen AD, mientras que el 20% de las personas mayores de 80 tienen AD ( Brookmeyer et al.,

2007). Los factores de riesgo para la carga como la edad, la posesión de APOE alelos ε4, niveles

altos de colesterol, la obesidad de la mediana edad y la DIABETES  se han implicado en la

patogenia de la EA y también están estrechamente vinculados con el metabolismo de los lípidos

aberrante.

APOE - transportador de lípidos y el factor de riesgo genético para la EAApoE es una PROTEÍNA  implicada en el transporte de lípidos, incluyendo el colesterol, y se

codifica en el cromosoma 19q 13.2 ( Mahley, 1988  y  Strittmatter et al., 1993 ). ApoE media

fosfolípido y el transporte de colesterol extracelular por medio de partículas de lipoproteínas

( DeKroon et al., 2006 ). La proteína ApoE humana se compone de 299 aminoácidos, y existe

como tres isoformas principales de ApoE a saber: ε2, ε3 y ε4 ( Rall et al., 1982  y  Zannis et al.,

1982 ). Sus diferencias genéticas dan lugar a cambios en los residuos de aminoácidos 112 y 158:

ε2 (Cys112, Cys158), ε3 (Cys112, Arg158) y ε4 (Arg112, Arg158), respectivamente. Las

frecuencias de los alelos de APOE ε3, APOE ε4 y APOE ε2 en el australiano ( Martins et al., 1995 )

y otras poblaciones caucásicas ( Rosas, 1996  y  Bales et al., 2002 ), en general, son de

aproximadamente 78%, 14% -15 % y 7% -8%, respectivamente. En promedio, APOE ε4 individuos

que desarrollan AD tienen una edad inferior de INICIO , mientras que la APOE ε2 transportistas

parecen estar protegido según lo evidenciado por una media de edad más alta de aparición. La

posesión de una APOE ε4 alelo aumenta el riesgo de deterioro cognitivo, ASÍ  como la

probabilidad de desarrollar EA. También hay un efecto de la dosis de genes, de tal manera que la

posesión de dos APOE alelos ε4 aumenta el riesgo aún más, y por lo tanto sujetos con

dos COPIAS  de APOE alelos ε4 tienen la edad más temprana de inicio (Corder et al.,

1993  y  Poirier y Davignon, 1993 ).

Producción de β-amiloide (Aß), el péptido amiloide principal en AD

Aß es un producto proteolítico normal de la mucho más grande APP proteína transmembrana. APP

se escinde por lo general tres proteasas, conocidas como la α-, β-, y γ-secretasas ( Esch et al.,

1990 , Bodovitz y Klein, 1996 , Soriano et al., 1999  y  Vassar et al., 1999 ). Los rompe-α-secretasa

de APP dentro de la región de Aß, impidiendo de este MODO  la producción de péptidos Aß. Aß

se produce a partir de APP a través de un proceso de dos etapas que implica la escisión de β-sitio

por la β-secretasa (BACE1) seguido de la escisión por la enzima intramembrane γ-

secretasa. Dependiendo del sitio de γ-escote, los rendimientos γ-secretasa péptidos Aß de 39 a 43

aminoácidos, y la más común, Aß40, se sintetiza en la secretora temprana y vías celulares

endocítica, mientras que el más tóxico y agregar más fácilmente Aß42 es generada principalmente

en la vía secretora ( Esch et al., 1990 , Bodovitz y Klein, 1996 , Soriano et al., 1999 y  Vassar et al.,

1999 ).

Colesterol conexión a AD

El colesterol es un lípido que es esencial para la estructura y función de la membrana celular,

particularmente en bombas de iones y balsas de lípidos, que son microdominios de membrana

especializadas que compartimentar ciertos procesos celulares. En particular, debido a su

mayor CONTENIDO  de colesterol y grasas saturadas en comparación con las regiones

circundantes membrana de bicapa lipídica más fluida, balsas de lípidos constituyen el marco

estructural para las moléculas de señalización y otras proteínas en la superficie celular. Las balsas

de lípidos están involucrados en el tráfico de proteínas, la transducción de señales, la

neurotransmisión, la función de la inmunoglobulina y muchas interacciones ligando-receptor.

La escisión-γ secretasa de APP, el último paso en la producción de péptidos Aß, se produce en

estas balsas de lípidos ricos en colesterol. Péptidos Aß son hidrófobos y su producción y la

liberación de las membranas son susceptibles de ser influido por la composición lipídica de la

membrana. Por esta razón, así como muchos otros, la composición lipídica de la membrana juega

un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Muchos estudios han demostrado que los

cambios en los niveles de colesterol en el procesamiento de APP influencia bicapa lipídica, dando

como resultado cambios en la producción de Aß (Sparks et al., 1994 , Simons et al., 1998 , Refolo

et al., 2000 , Kojro et al ., 2001 , Shie et al., 2002 , Wahrle et al., 2002 , Martins et al.,

2009  y  Marquer et al., 2011 ). Por ejemplo, Wahrle et al. (2002) demostraron que la actividad de

γ-secretasa podría ser abolida cuando se disminuye el colesterol de la membrana, y restaurado por

la reposición de colesterol. En otros estudios, se encontró una disminución del nivel de colesterol

de la membrana para aumentar la α-secretasa de escisión de APP ( Simons et al., 1998  y  Kojro et

al., 2001 ).Más recientemente, se ha demostrado que los aumentos locales en la membrana de

colesterol aumentan la escisión de APP por la β-secretasa (BACE1), y por lo tanto aumentan la

producción de Aß, debido a la mayor colocalización resultante de la enzima (γ-secretasa) y el

sustrato en las balsas de lípidos ( Marquer et al., 2011 ).

Depositar conejos y ratones transgénicos AD sobre las dietas altas en colesterol se ha demostrado

que aumenta la deposición de Aß en el cerebro ( Sparks et al., 1994 , Refolo et al., 2000  y  Shie et

al., 2002 ).Refolo et al. (2000) también han observado un aumento en el tamaño del depósito de Aß

en ratones hipercolesterolémicos. Una mayor duración en una dieta alta en colesterol también dio

lugar a una acumulación más grave de Aß en el cerebro de conejo ( Sparks et al., 1994 ). En

nuestro estudio, una dieta alta en grasas, rica en colesterol (HFHC), conocido por influir en los

niveles de Aß, resultó en un aumento significativo de los ésteres de colesterol del cerebro ( Lim et

al., 2013 ). Este aumento en los ésteres de colesterol era más profunda en los animales más viejos

que llevan las APOE alelos ε4 ( Lim et al., 2013 ).Estos hallazgos indican que la alimentación

HFHC es más perjudicial en los animales con los dos principales factores de riesgo, la edad

y APOE ε4 alelos. El efecto de la alimentación alta en colesterol parece apuntar endolisosomas con

la acumulación de colesterol libre, según lo informado por Chen y sus colegas de su estudio de

conejo ( Chen et al., 2010 ).

Cabe señalar, sin embargo, que los niveles de colesterol en el cerebro no se cree que están

alterados en las primeras etapas de la EA. Por lo tanto, a pesar de los mayores niveles de

colesterol en la dieta, la mayoría de los estudios no han encontrado cambios importantes en los

niveles de colesterol en el cerebro, y de hecho, la evidencia indica que el cerebro controla sus

niveles de colesterol independientes de la periferia (Martins et al., 2009 ). Por otro lado, el estrés

oxidativo y la inflamación que se produce con el envejecimiento y la AD, así como enfermedades

como la enfermedad cardiovascular y diabetes (a menudo la consecuencia de dietas HFHC),

conducen a oxidados de colesterol / fosfolípidos y proteínas modificados oxidativamente (Yao et al.

, 2004  y  Gamba et al., 2012 ) que se ha demostrado que alteran la función normal de la

membrana, y acelerar la agregación de Aß y la formación de fibrillas de Aß.

Oxisteroles vinculado a AD

Oxisteroles se oxidan derivados de colesterol que existen principalmente en combinación con otros

Oxisteroles, en la presencia de colesterol ( Brown y Jessup, 2009 ). El colesterol no entra en el

cerebro en cantidades significativas de la circulación periférica, y por lo tanto la mayor parte de los

requisitos de colesterol del cerebro se cumplen por síntesis en el cerebro. Sin embargo, los

oxiesteroles más polares son capaces de pasar libremente a través de la barrera sangre cerebro

lipófilo (BBB) ( Bjorkhem et al., 2006  y Vaja y Schipper, 2007 ). Oxisteroles son sintetizados por

diversas enzimas, y también se pueden producir no enzimáticamente por especies reactivas del

oxígeno. Oxisteroles pueden controlar la expresión génica importante de lípidos desde Oxisteroles

pueden unirse receptor X del hígado, por ejemplo, y en última instancia, regular la transcripción de

muchos genes relacionados con los lípidos ( Vaja y Schipper, 2007 ).Es importante destacar que

los receptores X del hígado se sabe que regulan APOE expresión.

Oxisteroles tales como 24-hidroxicolesterol (24-OH Chol) y 27-hidroxicolesterol (27-OH Chol) han

sido implicados en la patogénesis de la AD ( Vaja y Schipper, 2007 ). 24-OH Chol se produce casi

exclusivamente por específico del cerebro 24S-hidroxilasa (CYP46A1; Fig. 1 ) y representa un

mecanismo homeostático para la eliminación del exceso de colesterol a través de la BBB a través

de un gradiente de concentración. Por otro lado, 27-OH Chol se produce principalmente fuera del

cerebro, y está formado por la enzima esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1; Fig. 1 ) que está presente

en la mayoría de los órganos y tejidos ( . Heverin et al, 2005 ) . Cualquier 27-OH Chol en el cerebro

se cree que es debido a la afluencia en el cerebro de la circulación a través de la BBB ( Bjorkhem

et al., 2006 ). En el cerebro, 27-OH Chol puede ser convertido por la enzima oxysterol 7α-

hidroxilasa (CYP7B1) en la 7α-hidroxi-3-oxo-4-cholestenoic ácido ácido esteroide que es a su vez

eliminado del cerebro ( Meaney et al. , 2007 ).

Fig. 1. 

Oxysterol vía de síntesis.

Opciones Figura

Se ha sugerido que las alteraciones en el metabolismo oxysterol pueden contribuir a la

fisiopatología de la EA y que Oxisteroles pueden ser biomarcadores clínicamente relevantes

( Bjorkhem et al., 2006 ). Los niveles de 24-OH Chol han, de hecho, se ha informado que ser

alterado en individuos con AD ( Tabla 1 ) (Lütjohann et al., 2000 , Papassotiropoulos et al.,

2002 , Heverin et al., 2004 , Shafaati et al., 2007 , Solomon et al., 2009  y  Zuliani et al., 2011 ). Sin

embargo, los hallazgos indican que los niveles de 24-OH Chol pueden variar dependiendo de la

etapa de la EA en el momento de la prueba. Cuando las membranas celulares ricos en colesterol

son destruidas durante la neurodegeneración, el exceso de colesterol liberado puede dar cuenta de

un aumento de 24-OH niveles Chol en las etapas iniciales de la EA ( Lütjohann et al.,

2000  y  Papassotiropoulos et al., 2002 ). Sin embargo, a medida que más neuronas que expresan

24S-hidroxilasa mueren, la conversión a 24-OH Chol se reduce, y flujo de salida desde el cerebro

podría ser menos eficiente ( Papassotiropoulos et al., 2002 ). Se ha sugerido que el aumento de

nivel de 24-OH Chol podría reflejar la neurodegeneración que se está produciendo en el cerebro en

las primeras etapas de la EA, y por lo tanto puede potencialmente ser un biomarcador de la

enfermedad. Por ejemplo, un estudio reciente mostró que las personas con mayor nivel de plasma

de 24-OH Chol y mayor proporción de 24-OH Chol / 27-OH Chol tienen más probabilidades de

desarrollar deterioro cognitivo por un seguimiento de 8 años ( Hughes et al. 2012 ). En este

estudio, la mayor 24-OH Chol fue pensado para reflejar la degradación de la mielina rica en

colesterol, se cree que es un componente normal del envejecimiento, sin embargo, que es

probable que se acelere en la enfermedad cerebrovascular (un factor de riesgo conocido AD) y las

primeras etapas de AD ( Bartzokis, 2011 ).

Tabla 1.

24 hydroxylcholesterol (24-OH Chol) niveles en la enfermedad de Alzheimer (EA) y deterioro cognitivo leve

(MCI) individuosAlteración de 24-OH nivel Chol

Referencia

↑ en la EA (plasma) Lütjohann et al., 2000 , Shafaati et al., 2007  y  Zuliani et al., 2011

↑ en la EA (LCR) Papassotiropoulos et al., 2002

↓ en muestras de cerebro de AD Heverin et al., 2004

↓ en la EA (plasma) Solomon et al., 2009

↑ en MCI Shafaati et al., 2007

Opciones de tabla

24-OH Chol se ha demostrado para actuar como una molécula de señalización, la inducción

mediada por ApoE eflujo de colesterol a partir de astrocitos, a través de efectos directos

sobre APOE transcripción, síntesis de proteínas y secreción. Curiosamente, en el Imaging

australiano, biomarcadores y Estilos de Vida Flagship Estudio de Envejecimiento (AIBL), se

observó QUE  LOS  niveles de ApoE plasmáticas totales son significativamente inferiores

en LOS  pacientes con EA, especialmente en el grupo de homocigotos ε4. Niveles de ApoE

también se mostró a disminuir con el aumento de la carga de Aß, en el subgrupo de personas que

se sometieron a imágenes PiB-PET ( Gupta et al., 2011 ). En CONTRASTE , en un estudio

reciente de pacientes con deterioro cognitivo (pacientes con deterioro cognitivo leve o AD), los

niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR) de la ApoE, tau (una proteína asociada a los microtúbulos

altamente soluble que es abundante en las neuronas) y hyperphosphorylated- tau se

incrementaron significativamente, junto con 24-OH Chol, en comparación con los

controles. También se encontró que los niveles de tau-tau hiperfosforilada y se correlacionaron

significativamente con la ApoE y 24-OH niveles Chol en las mismas muestras ( Leoni et al.,

2010 ). Se observó una correlación significativa entre los niveles de LCR de ApoE y los niveles de

24-OH Chol también se ha observado en otro estudio de ambos pacientes deteriorados y de AD

cognitivos leves ( Shafaati et al., 2007 ). Los niveles de tau CSF se consideran indicativas de los

niveles de la neurodegeneración, y las correlaciones entre ApoE, 24-OH Chol y tau dan evidencia

de que los cambios en el metabolismo del colesterol pueden estar involucrados en la generación

tanto de tau y beta ( Leoni et al., 2010 ).

Los niveles cerebrales de 27-OH Chol han demostrado que aumenta espectacularmente en

AD. Por ejemplo, en varias áreas de los cerebros AD autopsia, se han encontrado niveles de 27-

OH Chol ser significativamente mayor y una mayor afluencia de 27-OH Chol de flujo de salida de

24-OH Chol también ha demostrado ( Heverin et al. , 2004 ). Del mismo MODO , un aumento en

los niveles de 27-OH Chol se ha observado en ratones más viejos que llevan la mutación "sueco"

( Heverin et al., 2004 ), lo que sugiere que la edad podría jugar un papel crítico en influenciar 27-

OH Chol flujo en el cerebro . Un examen de 27-OH niveles Chol en los cerebros de pacientes con

AD familiares con la sueca APP 670/671 mutación también ha revelado una acumulación de 4

veces de este oxysterol neurotóxico ( Shafaati et al., 2011 ).Curiosamente, 27-OH Chol se ha

encontrado para aumentar la actividad de BACE1 en las células SH-SY5Y de neuroblastoma

humano, aparentemente a través de su capacidad para influir en la diafonía entre dos FACTORES de transcripción NF-kB y la detención del crecimiento y daño del ADN inducido gen-153

(Marwarha et al., 2013 ). Una revisión ha sugerido también que la transferencia de 27-OH Chol de

la circulación en el cerebro representa el eslabón perdido entre los niveles altos de colesterol y de

AD o hipercolesterolemia ( Bjorkhem et al., 2009 ).

Otros Oxisteroles menos comunes incluyen 7β-hidroxicolesterol, 7-ketocolesterol, 5,6-α colesterol

epóxido, 5,6-epóxido β colesterol y triol de colesterol que se FORMAN  como resultado del daño

oxidativo al colesterol. Estos Oxisteroles se pueden medir en cantidades traza en el tejido humano

( Iuliano et al., 2003 y  Lee et al., 2008 ). Dado que no hay considerable evidencia de daño

oxidativo durante la neurodegeneración, y el colesterol comprende un lípido importante en el

cerebro (alrededor de 2% w / w), Oxisteroles pueden ser buenos indicadores de la neuropatología,

y por lo tanto posiblemente sirven como biomarcadores tempranos. Sin embargo, se han

encontrado niveles oxysterol a ser elevados en otras enfermedades que implican el estrés oxidativo

incluyendo aterosclerosis, cirrosis hepática y la esclerosis MÚLTIPLE  (MS) ( Iuliano et al.,

2003 , Leoni, 2005  y  Jenner et al., 2007 ). Otro estudio examinó el efecto de la APOE genotipo

en LOS  niveles cerebrales de oxiesteroles en APOE ε2, ε3 y ε4 knock-in (KI) los ratones a los

2 MESES  y los 12 meses, y los niveles alterados significativamente observados de 27-

hidroxicolesterol, latosterol, así como metabolitos de colesterol oxidado ( Jenner et al., 2010 )

utilizando GC-MS. Estudios lipidomics futuros pueden revelar un patrón específico de AD

oxiesteroles alterados que podrían formar parte de una prueba de diagnóstico de AD.

Oxysterol formación también puede ser catalizada por Aß ( Nelson y Alkon, 2005 ) y varios

Oxisteroles incluyendo 24-OH Chol y 27-OH Chol han sido reportados para modular la agregación

de proteínas y para acelerar Aß misfolding ( Brown et al., 2004 , Bieschke et al., 2006  y  Fama, et

al., 2007 ), que puede dar lugar a la deposición de la placa amiloide en la EA. Sin embargo, los

eventos moleculares que desencadenan o aceleran Aß MAL  plegamiento y la llevan a la

deposición de la placa amiloide en la EA son aún poco conocidos, y muchos otros lípidos han sido

implicados.

Lipidómica en AD

Al igual que con el advenimiento de la genómica y la proteómica, el campo de rápido crecimiento

lipidómica ha permitido una nueva perspectiva en las enfermedades. Lipidómica se puede definir

como el estudio global de las redes y vías de lípidos celulares existentes en los sistemas biológicos

( Wenk, 2005 ). Avances técnicos clave en los análisis de lípidos y su valor potencial en la

investigación biomédica han sido recientemente revisado ( Lam y Shui, 2013 ).

Los lípidos, que incluyen ácidos grasos, grasas neutras, ceras y esteroides, son los principales

constituyentes de las membranas celulares y también sirven como moléculas intra e intercelulares

de señalización ( Mattson, 2004 ). Se pueden clasificar en acilos grasos, glicerolípidos,

glicerofosfolípidos, esteroles, esfingolípidos y lípidos prenol ( Wenk, 2005  y  Lam y Shui,

2013 ). Esfingolípidos, que se pueden encontrar en las membranas neuronales, juegan un papel

importante en la transmisión de la señal. Hay tres tipos principales de esfingolípidos: las ceramidas

(CER), esfingomielinas (SM) y glucoesfingolípidos.Síntesis de esfingolípidos se inicia con la

condensación de palmitoil-coenzima A y la L-serina para formar 3-dehydrosphinganine, que es

metabolizado por varias enzimas para PRODUCIR  Cer ( Futerman y Riezman de 2005 , Grimm et

al., 2007  y  Zinser et al., 2007 ). SM sintasa metaboliza Cer para producir SM (Futerman y

Riezman, 2005 ).

La evidencia de que los lípidos aparte de colesterol también están involucrados en la EA se ha

demostrado por los grandes cambios que se encuentran en glicerofosfolípidos ( Han et al.,

2001 , Goodenowe et al., 2007  y  Igarashi et al., 2011 ), Cer ( Cheng et al. , 2010 ) y sulfátidos

( Han, 2007  y  Cheng et al., 2010 en la composición lipídica del cerebro). Además, Kakio et

al. (2003) han demostrado que las balsas de lípidos actúan como catalizadores de superficie, la

aceleración de la agregación de Aß, un sello distintivo de la EA y la composición de lípidos balsa

de lípidos es crítica para la función de balsa de lípidos correcta.Curiosamente, un desequilibrio en

el metabolismo de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) se ha observado en individuos portadores

de PS1 y PS2 mutaciones AD familiar (FAD) ( Landman et al., 2006 ). Estos cambios se muestran

en células de fibroblastos de individuos FAD, lo que indica que estos cambios pueden ser

detectables en las células periféricas, incluidas las células de la circulación. Los estudios dan

muestras de los muchos cambios en el metabolismo de los lípidos que se han vinculado a

AD. Algunos de estos cambios pueden llegar a ser valioso en el diagnóstico precoz de la EA, como

se explica más adelante.

Diferencias significativas en la fosfatidiletanolamina plasmalógeno (PEP) se han observado en dos

estudios que investigan cerebrales de AD y los lípidos séricos ( Han et al., 2001  y  Goodenowe et

al., 2007 ), respectivamente. Han et al. (2001) observaron que los niveles de PEP en la materia

disminución blanco durante la demencia muy leve y que cuando los síntomas empeoran de AD,

disminuciones en los niveles de Pep también se observan en la sustancia gris. Goodenowe et

al. (2007) observó una disminución en los niveles séricos de Pep que es de acuerdo con la

gravedad de la EA. Modificaciones estructurales en PEP se han observado en el cerebro AD

( Guan et al., 1999 ) y en un estudio reciente de los fosfolípidos de eritrocitos dC, las respectivas

proporciones de Pep, fosfatidiletanolamina (PE) y la fosfatidilserina (PS) de SM eran bajos en

comparación con los de los controles de la misma edad ( Oma et al., 2012 ).

Un agotamiento en sulfatide (SL) contenido (hasta 90%) en la materia gris y aproximadamente el

50% en la materia blanca se demostró en algunos de los primeros lipidomics estudios de AD, en

todas las regiones cerebrales examinadas. Los aumentos en el contenido de Cer se encontraron

en los sujetos con AD muy suave, y se encontró que era relacionado con el agotamiento de

SL. Los resultados sugieren que la pérdida de contenido de SL en AD muy suave es específico de

la clase de lípidos ( Han, 2007 ). ApoE se ha asociado con el transporte SL a través de las vías de

metabolismo de las lipoproteínas, donde ApoE ayuda a mediar la homeostasis de SL en el sistema

nervioso. También se ha encontrado que las alteraciones en el tráfico mediada por ApoE SL

pueden conducir al agotamiento SL en el cerebro ( Han, 2007 ). Recientes estudios con ratones

transgénicos apoyan esta teoría, como el agotamiento SL no se produjo

en APPtransgénicos, APOE - / - animales en relación con el APOE - / - hermanos de camada,

mientras que se encontró contenido SL a ser deficiente en APP transgénicos, APOE + / + ratones

( Cheng et al., 2010 ). En nuestro estudio reciente investigación de los efectos de una dieta HFHC

en los perfiles de lípidos en jóvenes y mayores de APOE ε3 y ε4 KI ratones, se encontró que los

niveles de SL fueron aumentados en los animales de edad avanzada, independientemente de

su APOE genotipo y la dieta ( Lim et al., 2013 ). Se requieren estudios adicionales para determinar

el papel potencial que podría desempeñar en la patogenia de la EA SL.

Cambios en los niveles de contenido de Cer se han detectado en AD. Por ejemplo, los niveles de

Cer 24: Se han encontrado 0 y galactosilceramida ser aumentado significativamente en la

circunvolución frontal media en los pacientes con EA en comparación con los controles ( Cutler et

al., 2004 ). Han et al. (2002) también han observado una elevación en el contenido de Cer en la

sustancia blanca de los casos de EA muy temprano (Clinical Dementia Rating 0.5), sin embargo,

los niveles de Cer materia blanca parecen disminuir a medida que la demencia progresa más allá

de la etapa de deterioro cognitivo leve. Curiosamente, los niveles más altos Cer se han observado

en el LCR de los casos de EA moderados, en comparación con cualquiera de los individuos EA

leve o grave ( Satoi et al., 2005 ).

En otros estudios lipidomics de los tejidos cerebrales de APP ratones transgénicos, un aumento del

ácido araquidónico y sus metabolitos se ha encontrado, lo que sugiere una mayor actividad de la

isoforma grupo IV de la fosfolipasa A2 (PLA2-GIVA). También se encontró que activan los niveles

GIVA-PLA2 en el hipocampo son más altos en los pacientes con AD y en APP ratones

transgénicos y que Aß podría causar un aumento dependiente de la dosis en GIVA-PLA2

fosforilación. Cuando los niveles de GIVA-PLA2 se redujeron en estos ratones AD-modelo, se

encontró que esto podría proteger a los ratones contra los déficits inducidos por Aß en el

aprendizaje y la memoria, lo que sugiere que la inhibición de esta enzima podría ser de beneficio

terapéutico en pacientes con AD ( Sánchez-Mejía et al., 2008 ). Este estudio también encontró que

el hipocampo, pero no cortical, los niveles de prostaglandina (PG) E2 y PGB2 son más altos en

la APPratones transgénicos que en los ratones no transgénicos ( Sánchez-Mejía et al., 2008 ), en

consonancia con el aumento de la ciclooxigenasa del hipocampo niveles (COX-2).

Los gangliósidos son glicoesfingolípidos que contienen ácido siálico (GSL) que se expresan en el

exterior prospecto de la membrana plasmática de todas las células de

vertebrados. Oligomerización Aß se ha acelerado después de la adición de vesículas de lípidos

que contienen gangliósidos GM1. Gangliósidos GM1 se concentran en microdominios o balsas de

lípidos, y en el cerebro AD, un complejo de GM1 y Aß, denominado "GAβ", se ha encontrado a

acumularse. Kakio et al. (2003) mostraron que las balsas de lípidos son capaces de acelerar la

agregación de Aß y como se mencionó anteriormente, estos complejos GAβ se han sugerido para

actuar como semillas para su posterior agregación en forma de hoja β de Aß ( Ariga et al.,

2008 ). Estudios más recientes han demostrado que nanodominios membrana condensados o

microdominios formadas por esfingolípidos y chol son sitios privilegiados para la unión y

oligomerización de proteínas amiloidogénicas. Se ha sugerido que controlando el equilibrio entre

monómeros Aß no estructurados y α o β confórmeros (el efecto chaperona), esfingolípidos pueden

inhibir o estimular la oligomerización de proteínas amiloidogénicas ( Fantini y Yahi, 2010 ).

Los estudios anteriores han demostrado que en el cerebro, la composición lipídica de la membrana

puede afectar a la producción y oligomerización Aß. Sin embargo, muchos estudios han

demostrado que los niveles de lípidos periféricos que están muy afectados por la dieta, también

tienen efectos sobre Aß en el cerebro, y por lo tanto es probable que afecten riesgo de AD. Por

ejemplo, los estudios han demostrado que la alta chol (o alta chol y alto contenido de grasa) dietas,

que se sabe que afectan a las lipoproteínas de plasma de alta densidad (HDL), lipoproteínas de

baja densidad (LDL) y los niveles de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , proporciones y

composición de los lípidos, también influyen en la deposición de Aß en el cerebro ( Sparks et al.,

1994 , Refolo et al., 2000  y  Shie et al., 2002 ). Además de esto, APOE estado alelo y la edad

pueden influir en el efecto de la dieta, ya que muchos estudios, incluyendo estudios previos de

nuestro laboratorio han demostrado diferencias sutiles en los niveles de lípidos, tales como

fosfatidilinositol (PI), fosfatidilcolina (PC), Cer y SM entre APOE ε4 y APOE ratones ε3 KI, basada

únicamente en la edad (2 meses frente a 12 meses de edad) y cuando son alimentados con una

dieta estándar de roedores ( Sharman et al., 2010b ).

Muchas razones se han sugerido para tales efectos periféricos de los lípidos en el cerebro

metabolismo Aß: 1) la modulación del metabolismo de Aß; 2) dieta influir significativamente

integridad cerebrovascular y puede alterar la cinética de Aß en toda la acreditación; 3) ácidos

grasos saturados y alta dietas de colesterol parecen alterar la integridad BBB resultante en el

plasma de proteína de fuga en el cerebro ( Takechi et al., 2010 ). La disfunción de la acreditación

también se cree que conducir a una disminución del aclaramiento de Aß en el cerebro. Además, los

lípidos se generan y se metaboliza por las enzimas, que son a su vez influenciados por factores

ambientales, especialmente la dieta ( Wenk, 2010 ). Por último, rica en grasas / dietas altas chol

que son reconocidos a aumentar el riesgo de enfermedades del corazón, la obesidad de la

mediana edad, resistencia a la insulina y la diabetes tipo II, son conocidos por estar involucrados

con los perfiles de lípidos en plasma desfavorables, así como la reducción del flujo de sangre al

cerebro, todos los cuales están asociados con AD.

Papel lípidos en función endosomal y el metabolismo de Aß

Endosomas representan grandes compartimentos de clasificación dentro de las células. Ellos son

vesículas unidas a la membrana que pueden transportar proteínas, por ejemplo, desde la

membrana plasmática al lisosoma, o internamente desde el Golgi a los lisosomas, y por lo general

se diferencian en temprana, tardía o endosomas de reciclaje. Muchos estudios de lípidos y de

proteínas han conducido a resultados de la disfunción endosomal en las enfermedades

metabólicas, así como en AD ( Cataldo et al., 2003 , Zehmer et al., 2009 , Yu et al.,

2010  y  Treusch et al., 2011 ). En primer lugar, la vía endosomal-lisosomal está involucrado en el

procesamiento proteolítico de APP a Aß, y en segundo lugar, las anomalías endosomales se han

encontrado en el año, y de manera importante estos se puede encontrar antes de amiloide y tau

patología en el neocórtex ( Burns y Rebeck, 2010 ). Como resultado de ello, las estrategias de

drogas que se dirigen a los endosomas y el transporte de Aß están ganando mucho interés

( Zhang, 2008 ). Los lípidos tales como el colesterol ( Fig. 2 ) han sido demostrado ser crucial en el

transporte endosomal. Otros lípidos y su distribución en las membranas también están

demostrando ser importante en el metabolismo de Aß y el transporte, por ejemplo SM y

glicoesfingolípidos en la membrana interna y fosfolípidos aniónicos en la membrana exterior (PS y

PE). La "salud" de tales lípidos también es importante en el metabolismo de Aß, ya que los

cambios tales como la peroxidación de lípidos pueden alterar los lípidos y la función normal de la

membrana ( Gruenberg, 2003 , Pichler y Riezman de 2004 , Fadeel y Xue, 2009  y  Nichols,

2009 ). El mantenimiento de niveles saludables de PI ( Fig. 2 ) es esencial para la membrana de

colesterol y homeostasis de Aß en AD ( Stokes y Hawthorne, 1987 , Bothmer et al.,

1994 , McLaurin et al., 1998 ,Zubenko et al., 1999 , Stamler et al ., 2000 , Burgess et al.,

2003 , Burgess et al., 2005  y  Alarcon et al., 2006 ) ya que esto influye en el procesamiento de

APP lípido, proteína endosomal clasificación, la generación de Cer y la supervivencia celular

( Burow et al., 2000 , Cordy et al., 2003 , Nichols, 2009  y Vetrivel et al., 2011 ).

Fig. 2. 

Las dietas con alto contenido de grasa y aumentar el colesterol lípidos que promueven la agregación de Aß

con el transporte endosomal anormal de Aß a los lisosomas.

A-D muestran funciones de los lípidos durante la patogénesis de la EA. Aß, β-amiloide; APP, proteína

precursora amiloide; Chol, el colesterol; LXR, receptor X del hígado; β, β-secretasa; γ, γ secretasa; DPPC,

dipalmitoilfosfatidilcolina.

Opciones Figura

La hipótesis de "sumidero periférico Aß" implica el flujo de Aß del cerebro a la periferia, seguido de

una rápida degradación o eliminación de los tejidos, como el hígado y los riñones. Esta eliminación

parece requerir esfingolípidos saludables y el metabolismo del colesterol y es críticamente

dependiente de transporte Aß endosómico ( Pichler y Riezman, 2004 , Fantini y Yahi,

2010 , Tamboli et al., 2011 , van Echten-Deckert y Walter, 2012  y  Petelska y Figaszewski , 2013 )

y las vías endosomal / lisosomales (Ditaranto-Desimone et al., 2003  y  Soreghan et al.,

2003 ). En APOE ε4 individuos, la composición lipídica de la membrana se altera en cierta medida,

y estas alteraciones conducen a cambios significativos en la biología de la membrana causando la

promoción de itinerarios que aumentan la probabilidad de acumulación de Aß ( Hatters et al.,

2005 , Morishima-Kawashima et al. de 2007  y  Altenburg et al., 2008 ). ApoE es importante en el

rápido tráfico de Aß al hígado desde el cerebro. Tanto ApoE y el receptor de LDL son esenciales

para el metabolismo de Aß en el cerebro y el hígado. En muchos estudios, APOE ε4 ha

demostrado ser menos eficiente en comparación con APOE ε3 y APOE ε2 en ayudar a la salida de

Aß el cerebro y menos eficiente en ayudar Aß se entrega a las vías de degradación intracelular a

través del receptor de LDL, lo que indica por qué APOE ε4 individuos pueden ser más susceptibles

a desarrollar AD (Sharman et al., 2010a  y  Li et al., 2012 ). Sin embargo, algunos estudios han

demostrado que la ApoE y Aß interacciones ocurren mínimamente en el plasma y en el líquido

cefalorraquídeo de los sujetos humanos, mientras que esta isoformas de ApoE pueden influir en las

tasas de eliminación de astrocitos Aß. Se había sugerido que en lugar de ApoE y Aß compiten por

la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad 1 (LRP1) -dependiente

vía captación celular, por ejemplo, lo que sugiere que los efectos de isoformas de ApoE pueden

deberse a diferentes afinidades de isoformas de ApoE para ciertos receptores o transportadores

( Verghese et al., 2013 ).

Lípidos de membrana y la agregación de Aß y la toxicidad

Muchos estudios han concluido que las interacciones entre Aß y las membranas celulares

contribuyen a la toxicidad y muerte celular observada en la EA. Se ha demostrado especies

agregadas Aß para romper las membranas, lo que lleva a la inestabilidad física y de fuga de

iones. Se ha encontrado que oligomérica Aß se une más ávidamente a las membranas y causa

una mayor permeación de Aß fibrilar, lo que puede explicar los hallazgos de que los oligómeros de

Aß son las especies más tóxicas Aß ( Williams y Serpell, 2011 ).Algunos estudios han investigado

la agregación de Aß y la toxicidad mediante la adición de Aß en solución acuosa a membranas

artificiales o células, mientras que otros investigadores han investigado la producción de Aß de la

transmembrana de APP, la membrana Aß agregación o liberación de las membranas. Por lo tanto,

los estudios han producido resultados aparentemente contradictorios, pero éstos a su vez

producirá una imagen más clara de las interacciones Aß-membrana.

La influencia de la composición lipídica de las membranas plasmáticas en Aß inserción, agregación

y / o toxicidad ha sido investigado. Fluidez de la membrana en ciertos dominios, y la carga de las

membranas también han demostrado ser relevante en la investigación de la agregación de Aß

( Vargas et al., 2000 ,Choucair et al., 2007 , Sabaté et al., 2012  y  Lemkul y Bevan, 2013 ). Por

ejemplo, la presencia de gangliósido GM1 promueve la liberación del péptido en el medio

extracelular. Lemkul y Bevan (2011)encontraron que Aß interactuó con GM1 en gran medida a

través de enlaces de hidrógeno, produciendo configuraciones que contienen β-capítulos con C-

terminales que, en algunos casos , salido de la membrana.Sin embargo, en otro estudio reciente,

se encontró que una vez que los agregados de Aß habían formado dentro de una membrana, que

era poco probable para salir de la membrana ( Lemkul y Bevan, 2011 ).Curiosamente, un estudio

reciente ha encontrado que una enzima necesaria para la producción de GM1, SM sintasa,

influencias generación de Aß - inhibición de la actividad de la enzima reduce significativamente el

nivel de Aß de una manera dosis-y tiempo-dependiente ( Hsiao et al, 2013. ). En otro estudio, se

encontró que las hojas de Aß β-plegadas forman preferentemente en entornos no polares, y el

estudio concluyó que gangliósidos ( Fig. 2 ) grupos median la formación de fibrillas de amiloide

tóxicos de Aß con una estructura de β-hoja antiparalela por proporcionando entornos menos

polares ( Fukunaga et al., 2012 ).

Una investigación sobre el efecto de la carga de la membrana en Aß encontró que los lípidos no

necesitaban ser aniónicos para la interacción con Aß, como Aß inserta en tanto propano catiónico

dipalmitoyltrimethylammonium (DPTaP) y dipalmitoilfosfatidilglicerol aniónicos (DPPG) monocapas

en condiciones fisiológicamente relevantes ( Ege y Lee , 2004 ). Más recientemente, se encontró

de nuevo que las influencias de carga Aß especies solubles, de manera que la inserción y la

superficie de asociación de péptido Aß con el aumento de la membrana de una manera

dependiente de la carga de la membrana ( Sabaté et al., 2012 ). El estudio encontró que puede

haber un equilibrio entre la inserción del péptido y de asociación superficie que modula la

agregación de Aß, que influyen en la concentración de fibrillas de amiloide, así como la

morfología. En otros estudios, se encontró que las interacciones electrostáticas entre Aß y grupos

de cabeza de fosfolípidos para influir en la asociación y la inserción de monómeros Aß en

monocapas de lípidos, y Aß exhiben interacciones con lípidos cargados en comparación con los

lípidos de ion híbrido mejorado. También se ha sugerido que la adsorción de Aß a los lípidos

aniónicos, que puedan estar expuestas a la membrana externa prospecto como resultado de la

lesión de las células o daño oxidativo, puede promover la agregación de Aß ( Chi et al., 2008 ).

La peroxidación de lípidos puede en sí ser inducida por Aß, en particular por Aß42, produciendo 4-

hidroxinonenal (HNE) y 2-propenal (acroleína), dos productos reactivos. Pérdida sináptica se

produce temprano en AD, y una señal temprana de apoptosis sinaptosomal es la pérdida de

asimetría de fosfolípidos correcta y la aparición de PS en la hoja externa de la membrana. Se ha

demostrado que la flipasa enzima, que es fundamental para el correcto posicionamiento de PS, se

puede dañar por HNE o acroleína (Mohmmad Abdul y Butterfield, 2005 ). En conjunto, estos pocos

estudios demuestran cómo la agregación de Aß parece ser altamente dependiente de la

composición lipídica de la membrana y el nivel de daño de la membrana, sin embargo, en vez de

Aß puede en sí también puede causar daño oxidativo a los lípidos de membranas, formando parte

del círculo vicioso de estrés oxidativo y el aumento de Aß la producción y la toxicidad que

conducen a la patogénesis de AD.

Las interacciones entre los lípidos en las membranas celulares (mediadas no clatrina) y Aß

posiblemente contribuyen a la toxicidad y muerte celular encontrado en la EA. Lípidos

amiloidogénicos como chol y dipalmitoilfosfatidilcolina zwitteriónica (DPPC) forma agregada

oligómeros Aß que alteran las membranas que conducen a la inestabilidad física y las alteraciones

en los receptores y canales iónicos. La presencia de DPPC sobre la superficie de la membrana

aumenta la agregación de Aß con las interacciones interpeptıdicos. La acumulación preferencial de

Aß en estos dominios DPPC sugiere que los dominios rígidos pueden actuar como plataformas

para mejorar su agregación. ApoE unida a membranas de DPPC (Peters-Libeu et al., 2007 )

indican que las partículas de ApoE-DPPC son elipsoidal y compatible con un modelo de células

trenzado bicapa con la unión de ApoE con el receptor de LDL (endocitosis mediada por clatrina). El

transporte de Aß en endosomas es controlado por la membrana celular. Un aumento de los lípidos

como chol, DPPC y esfingolípidos influencias interacciones de membrana que resulta en aumento

de la membrana Aß agregación ( Fig. 2 ) en comparación con el transporte Aß endosómico celular

( Ege y Lee, 2004 , Mohmmad Abdul y Butterfield, 2005 , Hane et al. 2011  y  Williams y Serpell,

2011 ).

Dieta, obesidad, diabetes, hígado graso no alcohólico, enfermedad cardiovascular

y enlaces a AD

2 diabetes obesidad, el tipo, la enfermedad cardiovascular y muchas condiciones asociadas están

en aumento en todo el mundo, y también se conocen factores de riesgo para la EA ( Martins et al.,

2006 ,Martins et al., 2012  y  Martins et al., 2013A ). Enfermedad no alcohólica del hígado graso

(NAFLD), la enfermedad hepática más común, también está aumentando rápidamente como

resultado del aumento de la incidencia de la obesidad y la diabetes tipo 2 ( Puppala et al.,

2013 ). Estas condiciones pueden ser vinculadas a las dietas altas en grasa y estilos de vida

sedentarios ( Puppala et al., 2013 ). Las dietas bajas en SM y Cer prevenir hígado graso no

alcohólico ( Bikman y Summers, 2011  y  van Echten-Deckert y Walter, 2012 ), y este tipo de dietas

también favorecen las vías no amiloidogénicos para un rápido desglose endocítica hígado Aß ( Fig.

2 ).

Las dietas con alto contenido de grasa y colesterol que aumentan las vías amiloidogénicos

resultando en un aumento en los niveles de Aß del cerebro han cobrado importancia a la

investigación de la neurodegeneración y AD ( Fig. 3 ). Estas dietas aterogénicas sin restricción

calórica elevan los niveles de Aß del cerebro y activan la vía SMasa-Cer, causando aumentos en

los mediadores lipídicos tales como Cer, esfingosina, la esfingosina-1-fosfato que actúan como

segundos mensajeros, que a su vez se han demostrado para acelerar la apoptosis neuronal , en

parte a través de la disfunción endosomal / lisosomal (Burow et al., 2000 , Ditaranto-Desimone et

al., 2003 , Soreghan et al., 2003  y  Zinser et al., 2007 ).

Fig. 3. 

Las dietas que inducen el síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares se asocian con

membranas anormales de lípidos y el aumento de la formación de oligómeros de Aß.

Las dietas altas en grasas no saludables, en particular ácido palmítico, han demostrado que alteran la

estructura normal de la membrana de lípidos, lo que afecta el metabolismo Aß directamente. Estos lípidos

son también probabilidades de influir en el metabolismo de APP y Aß indirectamente a través de las

consecuencias para la salud de la obesidad, la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, las

enfermedades cardiovasculares, que causan estrés oxidativo y metabólico, que finalmente llevan a la

muerte celular. Las flechas discontinuas ilustran que el aumento de la resistencia a la insulina y el estrés

oxidativo se asocian con interacciones alteradas ApoE-Aß con reducido metabolismo de Aß.

Opciones Figura

Las dietas ricas en ácido palmítico resultado en un aumento de la DPPC en las membranas ( Fig.

2 ). Esto se ha demostrado que causa la aceleración de la formación de Aß y la agregación, lo que

perturba el mantenimiento de la carga correcta, fluidez de la membrana y la fase de membrana,

llevando eventualmente a la apoptosis de las células ( Ege y Lee, 2004 , Ji et al., 2005 , Patil et al.

de 2006  y  Hane et al., 2011 ). Hay mucha evidencia de que los pequeños oligómeros Aß son las

formas más tóxicas de Aß para las células y membranas. Bajar el ácido palmítico (y / o otras

grasas saturadas e insalubres) niveles en la dieta sería reducir el estrés oxidativo y la inflamación y

permitir el correcto bicapa de la membrana y de dominio interacciones, facilitando las interacciones

de ApoE, entre otros. Esto promovería la normalmente rápida endosomal / lisosomal Aß transporte

importante en la prevención de oligómeros tóxicos y la formación de fibrillas. La reducción de la

ingesta de grasa saturada también reduciría la producción y la acumulación de Aß a través de una

ruta más indirecta - mediante la reducción de las alteraciones metabólicas causadas por la

obesidad, resistencia a la insulina y otras condiciones de salud, como se muestra en la Fig. 2 . La

pandemia mundial de obesidad que está provocando un enorme aumento en la incidencia de

problemas de salud tales como la resistencia a la insulina, la diabetes tipo 2, las enfermedades

cardiovasculares y la hipertensión, entre otros, es probable que cause un aumento de la

neurodegeneración ( Martins et al., 2012 y  Martins et al., 2013A ) como todas estas condiciones

son factores de riesgo para la EA.

Los mecanismos que vinculan la obesidad con la diabetes no se entienden completamente, pero

las estadísticas indican que hacer la mayoría de pacientes con diabetes tipo 2 son obesos. El

problema de salud es importante: por ejemplo, en los EE.UU., más de un tercio (34%) de los

adultos son obesos y un 11% de estas personas tienen diabetes ( Martins et al, 2013A. ). La

incidencia de la diabetes se prevé que aumente a 21% en 2050, y la comprensión de los

mecanismos que conectan estas dos condiciones, se está convirtiendo en el centro de la

investigación AD debido a la creciente evidencia de vínculos entre la resistencia a la insulina y la

neurodegeneración. Homeostasis de los lípidos es perturbado en ambas condiciones, y los

estudios lipidomics se están llevando a cabo para ayudar a caracterizar los perfiles de

biomarcadores lípidos para cada una de estas condiciones, así como AD ( Meikle y Christopher,

2011 ).Estudios integrales de lípidos puede proporcionar biomarcadores lípidos (probablemente

junto con biomarcadores de proteínas) útiles en términos de especificidad, sensibilidad y la

normalización con respecto a AD. Los biomarcadores que pueden indicar gravedad de la

enfermedad o la progresión de la fase sería ideal. En el futuro previsible, es poco probable

reversión de daños AD, y por lo tanto en el mejor de los médicos pueden sugerir tratamientos

preventivos y estilo de vida los cambios que reducirán la progresión de la neurodegeneración, con

el beneficio añadido de reducir la progresión de la enfermedad cardiovascular y el hígado (dieta y

ejercicio) .

Los vínculos entre la obesidad y la diabetes indican que la inflamación sistémica, vías

amiloidogénicos y neuroinflamación son factores importantes que conectan las dos condiciones. En

publicaciones recientes, la inflamación, las alteraciones en el metabolismo de los lípidos y la

peroxidación de lípidos se han demostrado que se producen en las primeras etapas de la EA, junto

con la evidencia de que estos factores conducen a la neuroinflamación ( Tuppo y Arias,

2005  y  Wyss-Coray y Rogers, 2012 ). Componentes celulares inflamatorias que se han vinculado

a AD incluyen proteínas del complemento, inhibidores, Aß, citocinas y quimiocinas ( Grimble,

1998 , Calder, 2002  y  Nagao y Yanagita, 2008 ). Se ha demostrado que los factores del síndrome

metabólico, de inflamación y de riesgo cardiovascular asociados con la demencia y el deterioro

cognitivo ( Yaffe et al., 2004 ). Lípidos y la apoptosis inducida oxidadas por los cambios

inflamatorios en el síndrome metabólico están posiblemente vinculados a AD ( Holvoet, 2008 ).

Los lípidos que han mostrado cambios debidos al síndrome y / o AD metabólica que se han

vinculado a la inflamación incluyen n-3 ácidos grasos poliinsaturados (metabolitos araquidónico),

ácidos grasos conjugados, esteroles, ácidos grasos de cadena media, diacilgliceroles y fosfolípidos

( Nagao y Yanagita, 2008 ). Los cambios en estos lípidos se han mostrado de participar en

disturbios nucleares hepáticos en condiciones tales como hígado graso no alcohólico, y ahora se

están mostrado cambios similares que se asocia con las primeras etapas de la neurodegeneración

y el desarrollo de la EA ( Nagao y Yanagita de 2008 y  Malaguarnera et . al, 2009 ). Por ejemplo, en

AD, mediadores lipídicos y segundos mensajeros (eicosanoides, docosanoids, diacilgliceroles, el

factor activador de plaquetas, ácido lisofosfatídico, Cer y Cer 1-fosfato, esfingosina y esfingosina 1-

fosfato y hydroxycholesterols) derivado de glicerofosfolípidos, esfingolípidos y chol están

involucrados con la inflamación y la apoptosis neuronal ( Puglielli et al., 2003 ,Lee et al.,

2004 , Holanda y Summers, 2008 , Gill y Sattar, 2009 , Farooqui et al., 2010 , Schmitz-Peiffer,

2010  y  Lipina y Hundal 2011 ).

Las personas con las condiciones de la obesidad y la diabetes, factores de riesgo conocidos para

la EA (Martins et al., 2006 , Martins et al., 2012  y  Martins et al., 2013A ), tienen niveles elevados

de esfingolípidos y Cer, y estos lípidos son conocidos estar estrechamente involucrados en las

acciones de la insulina defectuosas en estas condiciones ( Holanda y Summers, 2008 , Gill y

Sattar, 2009 , Arana et al., 2010 ,Schmitz-Peiffer, 2010  y  Lipina y Hundal, 2011 ). Individuos con

AD también se han demostrado tener niveles elevados de esfingolípidos y Cer en el plasma

sanguíneo ( Puglielli et al., 2003 , Lee et al., 2004,  y de la Monte, 2012 ). Las elevaciones de

lípidos tales como los esfingolípidos y Cer en el plasma de los resistentes a la insulina y AD

individuos proporcionan una prueba más de la interrupción de las vías endosomal / lisosomales

hepáticas Aß que involucran la inflamación y el metabolismo de los lípidos (Holland y Summers,

2008 , Gill y Sattar, 2009 , Arana et al., 2010 , Schmitz-Peiffer, 2010  y  Lipina y Hundal,

2011 ). Niveles anormalmente altos de Cer resultado en función del retículo endoplásmico dañado

y perturbado vías endosomal / lisosomales, lo que lleva a la inflamación. Se ha sugerido que Cer

puede transferir a través de una acreditación dañada para causar la inflamación y la resistencia a la

insulina en el sistema nervioso central (CNS), que conduce a la neurodegeneración y la AD ( de la

Monte, 2012 ).

Lipidómica y el descubrimiento de biomarcadores AD

Los perfiles de lípidos anormales han sido conocidos por estar asociados con el síndrome

metabólico y AD durante más de una década ( Kuo et al., 1998 , Roher et al., 1999  y  Merched et

al., 2000 ). Lipidomics de plasma permite la detección de esfingolípidos y glicerofosfolípidos tales

como Cer, PI y PE que están presentes en muy pequeñas cantidades en el plasma. Los cambios

en los lípidos perturban la asimetría de la membrana plasmática ( Axelsen et al., 2011 ), y esto es

probable que perturbe hígado periférica Aß metabolismo endosómico que es esencial para la

mediación de la liquidación de Aß a través de apoE u otra vía de la apolipoproteína mediada.

También se sabe que la función de peroxisomas es perturbado en la EA, y esto se ha demostrado

que conducen a déficits en tanto etanolamina y plasmalógenos de colina y la acumulación de

ácidos grasos de cadena muy larga ( Wood, 2012 ). Los principales cambios detectados en la

composición de lípidos del cerebro se pueden resumir de la siguiente manera - (en la materia

blanca, más del 50% en el contenido de agotamiento SL grandes aumentos en Cer y

disminuciones en Pep temprano en el proceso de la enfermedad. Iqbal et al, 2005 ), mientras que

en gris cuestión SL se reducen en aproximadamente 90%, y los niveles de PEP a disminuir con el

aumento de gravedad de la enfermedad ( Han et al., 2001  y  Han et al., 2002 ). Con tales

alteraciones importantes en glicerofosfolípidos y esfingolípidos SNC, es muy probable que los

perfiles de lípidos en plasma también pueden ser alterados.

Lipidomics estudios han demostrado que puede ser de hasta 500 especies moleculares de lípidos

de plasma y de células diferentes ( Quehenberger et al., 2010 ). Por lo tanto, es probable que los

cambios o alteraciones en el perfil normal de esta matriz de lípidos algún día ayudar en la

comprensión de las funciones de los lípidos en la circulación, así como en las membranas celulares

en la patogénesis de la EA, y ayudarán a proporcionar muy necesario- biomarcadores de

enfermedades. Lipidomics también se ha demostrado recientemente para ser capaz de diferenciar

la demencia subcortical isquémica vascular (SIVD) y la demencia mixta (SIVD y AD) ( Lam et al.,

2014 ).

En resumen, los lípidos están estrechamente asociados con AD a través de su participación con la

fluidez de la membrana, el transporte y el metabolismo de Aß, la agregación de Aß y la toxicidad y

la función endosomal. Lipidomics es un enfoque poderoso no sólo como una herramienta de

diagnóstico de gran alcance, pero proporcionando información sobre el mecanismo involucrado en

AD, así como otras enfermedades. Este enfoque tiene la propensión a diferenciar entre SIVD y

demencia mixta y será útil en la diferenciación de diversas enfermedades neurodegenerativas

como el Parkinson, AD, esquizofrenia, etc. Los lípidos han demostrado desempeñar un papel

fundamental en la influencia de los diversos factores de riesgo de AD y estar estrechamente

involucrados en la patogénesis de la EA. La carrera está ahora en el desarrollo de un kit de

diagnóstico que a su vez permitirá la detección temprana y la intervención potencial de esta

enfermedad debilitante.

Agradecimientos

Wei Ling Florencia Lim y Ian J. Martins son apoyados por Nacional de Salud y Consejo de

Investigación Médica (NHMRC) concesión de Australia. Ralph N. Martins está apoyado por becas

de la Fundación de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer McCusker y NHMRC.

Referencias

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