Eulalia Fernández Vallín Eulalia Fernández Vallín Cárdenas, M.DCárdenas, M.D

HISTAMINAHISTAMINA• Se sintetizó en 1907, más tarde se aisló de los

tejidos de los mamíferos• Las primeras hipótesis acerca de sus posibles

funciones fisiológicas en los tejidos, se basaron en similitudes entre sus acciones y los síntomas del choque anafiláctico y la lesión tisular

• En humanos la histamina es un mediador importante en reacciones alérgicas e inflamatorias inmediatas, secreción ácida gástrica, neurotransmisor y neuromodulador, también participa en la quimiotaxis de los leucocitos

HISTAMINAHISTAMINA• Se encuentra en plantas y en tejidos

animales, es un componente de venenos y secreciones ponzoñosas

• Se forma por descarboxilación del aminoácido histidina

• Una vez formada es almacenada o es desactivada rápidamente

• Muy poca histamina se excreta de forma inalterada

HISTAMINAHISTAMINA• Las principales vías de inactivación

comprenden la conversión a : metilhistamina, ácido metilimidazolacético y ácido imidazolacético

• Algunas neoplasias (mastocitosis sistémica, urticaria pigmentosa, carcinoide gástrico, leucemia mielógena), se relacionan con cifras aumentadas de mastocitos y basófilos y con una mayor secreción de histamina y sus metabolitos

HISTAMINAHISTAMINA• La mayor parte se encuentra unida y almacenada

en gránulos (vesículas) en las células cebadas o basófilos

• El contenido de histamina en muchos tejidos está relacionado con el contenido de mastocitos

• Se ha observado histamina no procedente de células cebadas en varios tejidos, incluyendo el encéfalo, donde actúa como neurotransmisor (participa en control neuroendocrino, cardiovascular, termorregulador, regulación del peso corporal y el despertar)

HISTAMINAHISTAMINA• Otro sitio no neuronal importante de

liberación y depósito de histamina son las células del fondo gástrico similares a las enterocromafines, en el estómago

• Liberación: 1. Liberación inmunitaria2. Liberación química (morfina, curarina)3. Mecánica (lesiones de los mastocitos)

HISTAMINAHISTAMINA(Mecanismo de acción)(Mecanismo de acción)

• Ejerce sus acciones biológicas combinándose con receptores celulares específicos localizados en la membrana celular

• Los receptores celulares caracterizados para la histamina son: H1, H2, H3 y H4

HISTAMINAHISTAMINA

Subtipo de receptor

Distribución Mecanismo post receptor

H1Músculo liso, endotelio, encéfalo

Aumento IP3, DAG (Gq)

H2Mucosa gástrica, músculo cardiaco, células cebadas, cerebro

Aumento AMPc (Gs)

H3Presináptica: encéfalo, plexo mientérico, otras neuronas

Disminución AMPc (Gi)

H4Eosinófilos, neutrófilos, TCD4

Disminución AMPc, calcio (Gi)

HISTAMINAHISTAMINA(Acciones farmacológicas)(Acciones farmacológicas)

SISTEMA NERVIOSO:• Estimulación de las terminaciones

nerviosas sensoriales que median dolor y prurito

• Los receptores H3 modulan la liberación de transmisores del SNC

HISTAMINAHISTAMINA (Acciones farmacológicas) (Acciones farmacológicas)

SISTEMA CARDIOVASCULAR:• Disminución de la presión arterial

sistólica y diastólica (vasodilatación)• Aumento de la frecuencia cardiaca• Cefalea, rubor y sensación de calor

ocasionadas por vasodilatación mediada por la liberación de óxido nítrico

• Edemas

HISTAMINAHISTAMINA (Acciones farmacológicas) (Acciones farmacológicas)

MÚSCULO LISO BRONQUIAL:• Broncoconstricción MÚSCULO LISO DEL TUBO DIGESTIVO:• ConstricciónOTROS MÚSCULOS LISOS:• Contracción uterina

HISTAMINAHISTAMINA (Acciones farmacológicas) (Acciones farmacológicas)

TEJIDOS SECRETORES:• Estimulante poderoso de la secreción de ácido

gástrico y en menor grado pepsina y factor intrínseco

RESPUESTA TRIPLE:• Enrojecimiento por vasodilatación de pequeños

vasos, seguido de roncha edematosa en el mismo sitio y enrojecimiento irregular alrededor de ella

(este efecto implica 3 tipos de células: musculo liso de microcirculación, endotelio venular o capilar y terminaciones nerviosas sensoriales)

HISTAMINAHISTAMINA

• Analgesia sin depresión respiratoria, ni constipación ni tolerancia

• Otros agonistas de la histamina: impromidina, antamina, clobenpropil, clozapina, imetit.

• Usos clínicos: determinación de hiperreactividad bronquial

HISTAMINAHISTAMINA(Toxicidad y (Toxicidad y

contraindicaciones)contraindicaciones)• Rubor• Hipotensión• Taquicardia• Cefalea• Broncoconstricción• Los efectos anteriores se observan

después de la ingestión de pescado descompuesto

HISTAMINAHISTAMINA(antagonistas)(antagonistas)

1. Antagonistas fisiológicos: epinefrina

2. Inhibidores de su liberación: cromolín, nedocromil, cromoglicato de sodio, agonistas beta-2

3. Antagonista de los receptores de la histamina

Antagonista de los Antagonista de los receptores de la receptores de la

histaminahistamina

1. ANTIHISTAMÍNI COS DE PRIMERA

GENERACIÓN:• Dimenhidrinato• Difenhidramina• Doxilamina• Pirilamina• Hidroxicina• Ciclicina

• Meclicina• Clorfeniramina• Prometacina• Ciproheptadina

Antagonista de los Antagonista de los receptores de la histaminareceptores de la histamina

2. ANTIHISTAMÍNICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN:

• Loratadina• Cetiricina• Fexofenamida

Antagonista de los Antagonista de los receptores de la histaminareceptores de la histamina

1. Se dividen en fármacos de primera y de segunda generación

2. La producción de sedación es la características distintiva entre ambos grupos

3. Todos los anti H1 son aminas estables4. Se absorben con rapidez después de su

administración oral5. Vida media de 1-2 horas6. Amplia distribución, los de segunda

generación penetran al SNC

Antagonista de los Antagonista de los receptores de la histaminareceptores de la histamina

• Son metabolizados en el hígado• Los de 2da. Generación se

metabolizan por el sistema CYP3A4, con interacciones importantes (ketoconazol)

• La duración de la acción es de 4-6 horas, la meclicina tiene un tiempo mayor de acción (12-24 horas)

Antagonista de los Antagonista de los receptores de la histaminareceptores de la histamina

• Forman metabolitos activos:1. Hidroxicina----- ceterizina2. Terfenadina----- fexofenadina3. Loratadina-----desloratadina

FARMACODINAMIAFARMACODINAMIAA. Bloqueo de receptores de la

histaminaB. Acciones no causadas por bloqueo

de receptores de histamina

BLOQUEO DE RECEPTORES BLOQUEO DE RECEPTORES DE HISTAMINADE HISTAMINA

• Bloquean las acciones de la histamina mediante antagonismo competitivo reversible

• Tienen potencia limitada sobre los receptores H2 y H3

Acciones no causadas por Acciones no causadas por bloqueo de receptores de bloqueo de receptores de

histaminahistamina

Estas acciones están relacionadas con su similitud estructural con fármacos que actúan sobre receptores muscarínicos, alfa adrenérgicos, serotonina y sitios receptores anestésicos locales

• Sedación• Antieméticas y antinauseosas

Acciones no causadas por Acciones no causadas por bloqueo de receptores de bloqueo de receptores de

histaminahistamina

3. Efectos antiparkinsonianos4. Acciones anticolinérgicas: retención

urinaria, constipación, sequedad de la boca, ilio paralítico, midriasis)

5. Acciones bloqueadoras adrenérgicas6. Acción bloqueadora de serotonina7. Anestesia local (difenhidramina y

prometazina)

USOSUSOS1. Reacciones alérgicas (rinitis,

urticaria, fiebre del heno)2. Cinetosis y trastornos vestibulares3. Náuseas y vómitos del embarazo

Efectos adversosEfectos adversos• Excitación• Convulsiones (niños)• Intoxicación (semeja la intoxicación

por atropina• Arritmias cardiacas (intoxicación por

terfenadida• Sedación • Hipersensibilidad

INTERACCIONESINTERACCIONES• Ketoconazol, itraconazol, macrólidos,

jugo de toronja, tricíclicos, IMAO ----- inhiben su metabolismo

• Hipnóticos, sedantes, agonistas alfa-2, anestésicos locales, neurolépticos ------- potencializan sedación

• La morfina aumenta la liberación de histamina

INTERACCIONESINTERACCIONES• El mecanismo de acción de las

hidracinas comprende vasodilatación por liberación de histamina

Antagonistas del receptor Antagonistas del receptor H2H2

• Ranitidina• Cimetidina• Famotidina• Nizatidina

Antagonistas del receptor Antagonistas del receptor H2H2

• Inhiben la producción de ácido por competencia reversible de la unión de histamina a los receptores H2 en la membrana basolateral de las células parietales

Farmacocinética Farmacocinética • Absorción: rápidamente se absorben

después de su administración oral. Se estimula por alimentos y se disminuye con antiácidos coloidales y resinas de intercambio iónico

• Alcanzan concentraciones séricas máximas 1 a 3 horas

FarmacocinéticaFarmacocinética• Metabolismo: Hepático. La cimetidina es

un importante inhibidor de citocromo P450• Excreción: Renal por mecanismos de

filtración y secreción tubular.• Es importante ajustar la dosis en la

disfunción renal• La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no

depuran de forma importante estos fármacos

Efectos adversosEfectos adversos• Diarrea• Dolor abdominal• Somnolencia• Fatiga• Cefalea• Aumento de pH gástrico• Sobrecrecimiento bacteriano

Interacciones Interacciones • Las que se derivan de la inhibición

del P450• Antiácidos coloidales• Resinas de intercambio iónico• Inhibidores de la bomba de protones• Antimicrobianos contra el H. pylori

Usos terapéuticosUsos terapéuticos• Gastritis hiperclorémica• Úlcera péptica• Sindrome Zollinger-Ellison• Reflujo gastroesofágico

INHIBIDORES DE LA BOMBA INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONESDE PROTONES

• OMEPRAZOL• PANTOPRAZOL• LANSOPRAZOL• RABEPRAZOL

MECANISMO DE ACCIÓNMECANISMO DE ACCIÓNEl omeprazol (pro fármaco) se

transforma e en sulfenamida en el canalículo secretor de ácido en la célulaparietal. La sulfenamida interactúa covalentemente con los grupos sulfidrilos de la bomba de protones inhibiendo su actividad de forma irreversible

USOS CLÍNICOSUSOS CLÍNICOS• Enfermedad por reflujo gstroesofágico• Úlcera péptica ( asociada a H. pylori,

asociada con AINE, prevención de sangramiento)

• Dispepsia no ulcerosa• Prevención de sangrado de la mucosa por

el strés• Gastrinoma y otros trastornos

hipersecretorios

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS• Discreta disminución de la absorción

de cianocobalamina• Colinización bacteriana del estómago

e intestino• Incremento de la gastrina

INTERACCIONESINTERACCIONES• Disminución de la absorción de

fármacos ácidos• Inductores e inhibidores del

metabolismo oxidativo• Sinergismo con claritromicina y

amoxacilina contra el H pylori• Sinergismo y potenciación del efecto

antiácido de los antagonistas H2

PREGUNTASPREGUNTAS• LA FRECUENCIA DE SEDACIÓN AL

UTILIZAR EL SIGUIENTE ANTIHISTAMÍNICO ES BAJA:

1. Loratadina2. Meclicine3. Difenhidramina4. Dimenhidrinato5. Clorfeniramina

PREGUNTASPREGUNTAS• LA FRECUENCIA DE SEDACIÓN AL

UTILIZAR EL SIGUIENTE ANTIHISTAMÍNICO ES BAJA:

1. Loratadina2. Meclicine3. Difenhidramina4. Dimenhidrinato5. Clorfeniramina

PREGUNTAPREGUNTALa histamina puede estar relacionada

en la fisiopatología de las siguientes enfermedades, excepto:

a. Asma bronquialb. Úlcera pépticac. Feocromocitomad. Rinitis estacionale. Shock anafiláctico

PREGUNTAPREGUNTALa histamina puede estar relacionada

en la fisiopatología de las siguientes enfermedades, excepto:

a. Asma bronquialb. Úlcera pépticac. Feocromocitomad. Rinitis estacionale. Shock anafiláctico

PREGUNTAPREGUNTA• EL MECANISMO DE ACCIÓN DEL

SIGUIENTE FÁRMACO ESTÁ RELACIONADA CON LA FORMACIÓN DE SULFENAMIDA QUE INHIBE DE FORMA IRREVERSIBLE LA BOMBA DE PROTONES:

a. Cimetidinab. Ranitidinac. Prometacinad. Omeprazole. Cetirizina

PREGUNTAPREGUNTA• EL MECANISMO DE ACCIÓN DEL

SIGUIENTE FÁRMACO ESTÁ RELACIONADA CON LA FORMACIÓN DE SULFENAMIDA QUE INHIBE DE FORMA IRREVERSIBLE LA BOMBA DE PROTONES:

a. Cimetidinab. Ranitidinac. Prometacinad. Omeprazole. Cetirizina