Síndrome Pulmón-Riñón

SÍNDROME PULMÓN-RIÑÓN

Dr. Mario Ramón García PompermayerResidente de Reumatología &

Inmunología Clínica

Servicio de ReumatologíaHospital Universitario “Dr. Jose

Eleuterio Gonzalez”Universidad Autónoma de Nuevo León

Objetivos Definición Introducción Etiopatogenia Epidemiología y Patogénesis Cuadro Clínico Abordaje Diagnóstico Tratamiento Pronóstico Conclusiones

Puntos a tratar

El 9 de Noviembre de 1919, en el Hospital Naval, Chelsea, Massachusset, murió un joven de 18 años por un cuadro de aproximadamente 4 semanas de evolución, con ataque al estado general y reciente inicio de hemoptisis, insuficiencia respiratoria y falla renal.

Descripción Patológica: Microscópicamente el pulmón mostró sangre en los

espacios aéreos. Los alveolos y bronquiolos terminales estaban llenos de eritrocitos.

[…]Los riñones mostraron nefropatía glomerular con exudado fibrinoide en la cápsulas de Bowman y proliferación celular del glomérulo […]“No parece inconcebible, aunque

raro, que el virus de Influenza pudiera persistir en el cuerpo durante seis semanas con la producción de lesiones del carácter encontrado en este hombre.”

Goodpasture EW. Am J Med Sci. 1919;158:863–70

Definir el Síndrome Pulmón-Riñón (SPR), las enfermedades causantes, así como su epidemiología.

Realizar un enfoque diagnóstico y terapéutico enfocado en las patologías más frecuentes causantes del síndrome.

Revisar el pronóstico de esta patología.

Objetivos

El Síndrome Pulmón Riñón (SPR) se define como la combinación de una glomerulonefritis aguda, por lo general rápidamente progresiva (GNRP) y hemorragia alveolar difusa (HAD) en el contexto de una enfermedad sistémica.

Definición

de Groot K. Internist. 2005;46:769–82

Introducción

Históricamente, el término Síndrome Pulmón-Riñón se ha conocido con el nombre del patólogo Ernest W. Goodpasture debido a sus hallazgos en la autopsia de un hombre de 18 años en 1919, durante una epidemia de Influenza.

El epónimo fue acuñado en 1958 por Stanton y Tange, cuando relacionaron los hallazgos hechos por Goodpasture con hemorragia pulmonar y glomerulonefritis (GN).

Introducción

Goodpasture EW. Am J Med Sci. 1919;158:863-70

de Groot K. Internist. 2005;46:769–82Stanton MC, Tange JD. Australas Ann Med 1958;7:132-44.

Hoy en día, se reconoce que diversos mecanismos subyacen a esta patología.

Por tanto, se prefiere una terminología más precisa que esté ligada a la patogénesis de cada una de las enfermedades específicas causantes.

Y se deja el epónimo de Sd. Goodpasture (enfermedad de Goodpasture) para definir a una entidad patológica bien caracterizada, activada por los anticuerpos contra la membrana basal glomerular (Anti-GBM).

(GN + HAD + Anti-GBM)

Introducción

Glassock RJ, et al. N Engl J Med 2012;367:1540-53

Pusey CD. Kidney Int. 2003;64(4):1535.de Groot K. Internist. 2005;46:769–82

Las entidades subyacentes más frecuentes del SPR son las enfermedades autoinmunes sistémicas: Especialmente las asociadas a ANCA con vasculitis sistémica, Seguidas de la Enfermedad Anti-GBM.

En el diagnóstico diferencial se deben distinguir enfermedades en las que un SPR es imitado por la presencia de Insuficiencia Renal y Pulmonar aguda, pero sin hemorragia alveolar ni GNRP.

Introducción

de Groot K. Internist. 2005;46:769–82

Introducción

Un número significativo de pacientes se presentarán con deterioro clínico rápido y requerirán admisión a UCI.

Los SPR representan un gran reto, ya que el pronóstico esta basado en un diagnóstico temprano y exacto, así como en el tratamiento correcto.

Brown, KK. Proc Am Thorac Soc 2006;3: 48-57

Rodriguez W, et al. Crit Care Clin 2002, 18: 881-95.

Camargo JF, et al. Lupus 2005;14:315-20.

Etiopatogenia

Distintos tipos de daño inmunológico y otros mecanismos no inmunológicos están involucrados en la patogénesis de este síndrome.

Así, distintas causas de SPR son conocidas.

Lerner RA, et al. J Exp Med 1967, 126:989-1004.

Specks U. Curr Opin Rheumatol. 2001;13:12-17.

Wiik A. Arthritis Res Ther. 2003;5:147-52.

Etiopatogenia

Glassock RJ, et al. N Engl J Med 2012;367:1540-53

Sin embargo, un abordaje clínico útil a los diagnósticos diferenciales, involucra también una categorización serológica.

Papiris et al. Critical Care. 2007;11:213

Vasculitis sistémica ANCA asociadas

Vasculitis sistémica No ANCA asociadas

Enfermedad Anti-GMB

Enfermedad Combinada Anti-GMB y ANCA asociada

Enfermedades autoinmunes reumáticas

(mediada por inmunocomplejos y/o ANCA)

Microangiopatía Trombótica

HAD en glomerulonephritis pauci-inmune idiopática

Vasculitis ANCA asociada a fármacos

Etiopatogenia

Clasificación de acuerdo a mecanismo patogénico

Vasculitis sistémica ANCA asociadas

Granulomatosis con Poliangitis

Poliangitis MicroscópicaGranulomatosis Eosinofílica

con Poliangitis

Etiopatogenia

Entidades clínicas clasificadas de acuerdo a mecanismo patogénico

Vasculitis ANCA asociada a fármacos

PropiltiouraciloD-PenicilaminaHidralazinaAlopurinolSulfasalazinaCocaína (levamisol)

Asociada a Anticuerpos Anti-GBMEnfermedad Anti-GBM

Vasculitis Sistémica No ANCA asociadas

Púrpura de Henoch-Schönlein

Crioglobulinemia MixtaEnfermedad de BehçetNefropatía por IgA

Etiopatogenia

Entidades clínicas clasificadas de acuerdo a mecanismo patogénico

Enfermedades autoinmunes reumáticas (mediada por inmunocomplejos y/o ANCA)

Lupus Eritematoso SistémicoEsclerosis Sistémica (SSc)PolimiositisArtritis ReumatoideEnfermedad Mixta del Tejido Conectivo

SPR en Microangiopatía TrombóticaSíndrome de Anticuerpos

AntifosfolípidosPúrpura Trombocitopénica

TrombóticaInfeccionesNeoplasias

Otras causasInfecciones (endocarditis bacteriana)Neoplasias

Griffin KA, et al. Am J Kidney Dis. 1989 Oct;14(4):329-32.

Wu HC, et al. J Formos Med Assoc. 2005 Aug;104(8):588-92.

Epidemiología y Patogénesis

P-ANCAC-ANCAP-ANCA/antiGBMantiGBMotros27.5%

Lesión pulmonar

Mayoría de los casos vasculitis de pequeño vaso (proceso inflamatorio destructivo que involucra arteriolas, vénulas y capilares alveolares [capilaritis pulmonar necrótica].

Extravasación de sangre al espacio alveolar HAD.

Etiopatogenia

Patología del SPR

Davies DJ. Cardiovasc Pathol. 2005;14:335-46.

Lesión Renal

Mayoría de casos glomerulonefritis proliferativa focal.

Necrosis fibrinoide frecuentemente vista, +/- trombosis microvascular.

Formación extensa de Semilunas

Etiopatogenia

Patología del SPR

Erlich JH, et al. Nephrology . 2004;9:49-51.

Lau K, et al. Adolesc Med. 2005;16:67-85.

Lesión Renal

Granulomas necrotizantes hallazgo raro.

+/- vasculitis

La inmunoflourescencia distinguir: Enf. Anti-GBM (deposito linear de IgG), Lupus y GMN postinfecciosa (deposito granular de

inmunoglobulinas y complemento), Vasculitis necrotizante (GMN pauci-inmune).

Etiopatogenia

Patología del SPR

Lau K, et al. Adolesc Med. 2005;16:67-85.

Contreras G, et al. N Engl J Med. 2004;350:971-980.

Incidencia 8.5 casos/millón (estudio en país caucásico)

Hombres : mujeres misma frecuencia Respiratorio + frec. Mujeres. Predomina países caucásicos (norte Europa) 4ª – 5ª década al diagnóstico. 15% casos inicio en infancia.

Hoschberg M, et al. The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010.

Reinhold-Keller E, et al. Arthritis Rheum 2005;53:93-99.

Epidemiología y PatogénesisVasculitis ANCA asociadas

La incidencia anual: 5/millón.(Datos Europeos) Pico edad inicio 65 - 74 años. Más común en hombres : mujeres; muy raro en infancia.

¿Patrón cíclico de aparición? cada 3 - 4 años, ¿etiología infecciosa?

Exposiciones asociadas: (fenotipo similar a PAM) Sílice, cuarzo, arenisca, hidralazina, propiltiouracilo,

alopurinol, penicilamina y sulfazalacina.

Watts RA, et al. Vasculitis, 2nd ed. Oxford: Oxford University Press, 2008:7-22.

Hoschberg M, et al. The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010

Epidemiología y PatogénesisVasculitis ANCA asociadas

El rol de ANCA´s en la patofisiología de las vasculitis no esta bien entendido.

La evidencia sugiere ANCA´s inducen o aumentan inflamación.

Observaciones in vitro un rol patogénico de ANCA´s en vasculitis.

Calabrese LH. Firestein: Kelley´s Textbook of Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

Epidemiología y PatogénesisVasculitis sistémicas ANCA asociadas

GPA expresión PR3 en neutrófilos circulantes liberación de MPO en lesiones renales.

Unión PR3-ANCA, MPO-ANCA, y otros ANCA´s a su objetivo en neutrófilos aumenta funciones activadoras neutrofílicas

Colectivamente estos eventos contribuyen al daño vascular.

Correlación entre ANCA´s, magnitud de ANCA´s y una variedad de manifestaciones de la enfermedad.

Calabrese LH. Firestein: Kelley´s Textbook of Rheumatology. Chapter 82; 8th ed. 2010.

Epidemiología y PatogénesisVasculitis sistémicas ANCA asociadas

Predominantemente caucásicos.

Pico en la 2ª-3ª y 5ª-6ª decada.

No datos confiables incidencia en la población.

Se estima 1 / 1 millon población / año

Bolton WK. Kidney Int 1996; 50:1753.Papiris et al. Critical Care. 2007;11:213

Epidemiología y PatogénesisAnti-GBM

20% de los casos de Falla renal Aguda por GNRP

Reportes Anti-GBM en 7% de casos de HAD + GN.

Reportes Anti-GBM + ANCA en 8% de casos de HAD + GN.

Bolton WK. Kidney Int 1996; 50:1753.Salama AD, Levy J, Lightstone L, et al. Lancet. 2001; 358:917-20.

Niños mayores y adultos de todas la edades

Edad <30 años constelación del GN+HAD>50 años Glomerulonefritis aislada

Jovenes: Hombres>Mujeres

Edad avanzada: Mujeres>Hombres

Bolton WK. Kidney Int 1996; 50:1753.Savage CO, et al. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292:301.

Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001; 134:1033

Factores genéticos y ambientales han sido implicados. ¿Tabaco, hidrocarburos, infecciones?

Gemelos idénticos

HLA DR15 o DR4 en 80%

Bombassei GJ, Kaplan AA. Am J Ind Med 1992, 21:141-53.

Phelps RG, et al. Int Immunol 2000, 12:1135-43.

IgG anti-GBM más comunes

Reaccionan con epítopos (EA y EB) en dominio No Colagenoso de cadena α3 del colageno tipo IV

(NC1 α3 IV) Expresada: membrana basal renal

glomerular, tubulo renal, alveolos, plexos coroideos, capilares retineanos y membrana de Bruchs (coroides).

Erlich JH, et al. Nephrology 2004, 9:49-51.Hudson BG, et al. N Engl J Med 2003, 348:2543-56.

SPR ha sido reportado en LES.

DAH +/- GN 2% en LES.

Rara vez 1ª manifestación

Deposito de complejos inmunes vasos pulmonares y renales.

Mortalidad 70-90%, (de las mayores de todas las casuas de SPR)

Lupus Eritematoso Sistémico

Hughson M, et al. Arch Pathol Lab Med 2001, 125:475-483.Keane M. Thorax 2000, 55:159-66.

Epidemiología y PatogénesisEnfermedades Autoinmunes Reumáticas

Lamprecht P, et al. Lupus. 1997;6(5):445-8.Aringer M, Smolen JS. Lupus. 2005;14(1):13-8.

Autoanticuerpos contra DNAdc (interacción entre Células B y Células T cooperadoras).

Complejos inmunes DNA – Anti-DNA dentro del glomérulo activación de complemento citocinas + quimioatrayentes

inflamación persistente deposito de matriz extracelular en mesangio renal.

SPR es una complicación rara

Coexiste con fibrosis pulmonar.

Falla renal normotensiva (contraste con nefropatía hipertensiva de la SSc)

ANCA-Perinuclear o ANCA-MPO algunos pacientes

Esclerosis Sistémica

Bar J, et al. Semin Arthritis Rheum 2001, 30:403-10.Wutzl A, et al. Arthritis Care Res 2001, 45:533-36.

Crioglobulinemia Mixta Esencial (tipo II) causa rara de SPR.

Mayoría de casos Infección Crónica Virus Hepatitis C.

Antígenos Virales producción monoclonal de anticuerpos

vasculitis por inmunocomplejos.

McCabe C, et al. Respiratory Medicine. 2011; 105:1413-21

Crioglobulinemia

Gordon SC. Dig Dis. 1996;14:157-68.

Vasculitis Sistémicas ANCA Negativas

En general, la PHS es más frecuente en niños

SPR más frecuente en adultos (mal pronóstico)

Incidencia ¿?

Capilaritis pulmonar aguda + HAD complejos inmunes IgA

Púrpura de Henoch-Schönlein

Vasculitis Sistémicas ANCA Negativas

Epidemiología y PatogénesisVasculitis ANCA – asociadas a fármacos

Causa potencialmente reversible de vasculitis ANCA positiva.

Más frecuentemente vasculitis p-ANCA/ANCA-MPO

Usualmente se asocian a títulos elevados de ANCA.

Sólo una minoría desarrollan vasculitis sistémica, incluyendo SPR.

Intervalo de exposición a drogas es de meses a años

Choi HK, et al. Arthritis Rheum 2000, 43:405-413.Schwarz MI. Clin Chest Med. 2004;

25(1):133-40.

Asociados a SPR propiltiouracilo e Hidralazina (+frec)

D-penicilamina, Alopurinol y sulfasalazina (- frec)

La hidralazina riesgo dosis dependiente

ANCA 20% de pacientes con Propiltiouracilo.

Curso más benigno que SPR-ANCA positivos de otras etiologías.

Choi HK, et al. Arthritis Rheum 2000, 43:405-413.Schwarz MI. Clin Chest Med. 2004;

25(1):133-40.

Kalra A, et al. Am J Ther. 2012 Jul;19(4):136-8Schwarz MI, et al. Clin Chest Med 2004, 25: 133-140.

Formación complejos inmunes capilares de la vasculatura pulmonar y renal.

Los fármacos pueden actuar como Haptenos (desencadenan una respuesta inmune sólo cuando

se unen a una proteína transportadora)

Papiris et al. Critical Care. 2007;11:213Schwarz MI. Clin Chest Med. 2004;

25(1):133-40.

SAAF Catastrófico agudo (CAPS)

Serie 1000 pacientes SAAF Seguimiento media 7 años, 8 (0.8%) CAPS.

Frecuencia: Riñon (78%), Pulmón (66%), SNC (56%), Corazón (50%), Piel (50%).

Mortalidad cercana a 50% a pesar del tratamiento.

Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos

Gezer S. Dis Mon. 2003; 49:696-741.Cervera R, Piette JC, et al. Arthritis Rheum. 2002;46(4):1019.

Espinosa G, Santos E, et al. Medicine (Baltimore). 2003;82(2):106

Los anticuerpos antifofolipidos contra fosfolípidos de carga negativa y proteínas séricas de unión a fosfolípidos.

Inhiben la Proteina C activada, Antitrombina III y la Fibrinolisis

Regulan a la alta actividad del factor de tisular Estado Procoagulante.

Hanly JG: Antiphospholipid syndrome: an overview. CMAJ 2003, 168:1675-82.

Síndrome de Anticuerpos Antifosfolípidos

Enfermedad multisistémica (fatal) Trombocitopenia, Anemia Hemolítica Microangiopática Manifestaciones isquémica agregación de plaquetas en microcirculación.

Deficiencia de metaloproteinasa ADAMTS-13 patogénesis de casos familiares e idiopáticos.

ADAMTS-13 responsable de degradación de proteina de anclaje del Factor vW

Púrpura Trombocitopénica Trombótica

George JN. N Engl J Med. 2006; 354:127-1935.Levy GG, et al. Nature 2001, 413:488-494.

En algunos casos inhibidor anti-proteina de anclaje Factor vW

Factores predisponentes Embarazo, Neoplasias diseminadas, quimioterapia.

Trombos hialinos en arteriolas, vénulas y capilares sin evidencia de inflamación vascular

Púrpura Trombocitopénica Trombótica

Soejima K, Nakagaki T. Semin Hematol. 2005;42:56-62.Tsai HM. Ann Intern Med 2000, 132:794-99.

Fontana S. Vox Sang 2006, 90:245-54

Presentación Clínica y Diagnóstico

Heterogeneidad presentación clínica, severidad y pronóstico.

Reconocimiento temprano alta sospecha.

Presentación frecuente disnea, fiebre, infiltrados pulmonares.

Número significativo deteriora rapido falla respiratoria y/o renal

Cuadro Clínico

Presentación pulmonar

Subaguda-aguda 50% HAD: Insuficiencia

respiratoria aguda Disnea, tos, fiebre/febrícula Hemoptisis: 65-70%

Infiltrados bilaterales y difusos + anemia aguda sugiere el dx HAD

Collard HR. Clin Chest Med 2004, 25:583-92

Cuadro Clínico

Presentación renal:

Hematuria glomerular asintomática- con función renal normal

Síndrome nefrítico

GN Rápidamente progresiva con IR Grave

SPR con otras manifestaciones clínicas

SPR sin otras manifestaciones clínicas

Dos posibles Escenarios Clínicos

Ioachimescu OC. Cleve Clin J Med. 2008 Apr;75(4):258, 260, 264-5

Papiris et al. Critical Care. 2007;11:213McCabe C, et al. Respiratory Medicine. 2011; 105:1413-21

Cuadro Clínico

Inicialmente el diagnóstico puede NO ser claro. Similitud

Neumonía ICC + Edema

Pulmonar.

Ciertas anormalidades orientan a considerar un SPR.

Cuadro Clínico

Papiris et al. Critical Care. 2007;11:213McCabe C, et al. Respiratory Medicine. 2011; 105:1413-21

Rash Purpúrico

Sedimento Urinario Activo

Artralgias

Isquemia Cerebral

Mononeuritis Múltiple

Pericarditis / Miocarditis

Sinusitis

Caída niveles de Hb

Síntomas constitucionales

Tos, hemoptisis

Glomerulonefritis (GNRP) hematuria y/o proteinuria

con Cr normal 36%

Involucro pulmonar (HAD) 30-40% SPR. Raros casos predomina la

enfermedad pulmonar

Cuadro Clínico – Anti-GBM

Lazor R, et al. Medicine (Baltimore). 2007;86(3):181.Kluth DC, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10(11):2446.

Ang C, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(4):935.

Dammaco F, et al. Autoimmunity Reviews. 2013;12:1101-08.

Cuadro Clínico – LES

Cuadro Clínico – SSc

Abordaje Diagnóstico

Cuadro Clínico

Laboratorio

Imagenológico

Histopatológico

SÍNDROME DE RIÑÓN PULMÓN

Abordaje Diagnóstico

Papiris et al. Critical Care. 2007;11:213McCabe C, et al. Respiratory Medicine. 2011;

105:1413-21

Hematológico: Anemia Aguda o Crónica Leucocitos ↑ o ↓ VSG normal o ↑ PCR normal o ↑ Frotis Sangre Periférica (ej. Esquistocitos en Microangiopatía Trombótica)

Renal Cr sérica ↑, BUN ↑ EGO: hematuria, proteinuria, cilindros celulares (sedimento urinario

activo)

Laboratorio General

105:1413-21

Estudios de Imagen

Radiografía de Tórax Infiltrados alveolares difusos o en parches (nuevos,

antiguos, cambiantes) Infiltrados intesticiales reticulares (fibrosis ) Nódulos (granulomas en GPA)

TAC tórax Áreas de consolidación alternadas con áreas normales Vidrio despulido

105:1413-21

Realizar en todo paciente sugestivo de vasculitis

Dos tipos de ensayos ANCA actualmente usados: IF Indirecta (↑ Se) (por tanto “screenig”) ELISA (↑ Sp, ↑ VPP ) (confirmatoria)

Dos antígenos relevantes: Proteínasa 3 (PR3) Mieloperoxidasa (MPO)

Jayne, D. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.

Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate. 2014

Inmunológico

C-ANCAPR3

P-ANCAMPO

• Patrón citoplasmático• Tinción difusa en el

citoplasma• Ac vs PR3 (mayoría

casos)

• Patrón perinuclear• Tinción alrededor del núcleo• Ac vs MPO (mayoría de casos)

Wiik, A. Rheum Dis Clin N Am. 2010; (36):479–89

ANCA en GPA (+) ~ 90% (activa) Formas limitadas (ej.

Pulmonar): (-) ~ 40% PR3-ANCA (Se: varia con

actividad y severidad) 80-90% (+)

ANCA en PAM (+) 70% MPO-ANCA (+) 50-70% Útiles para distinguirla de la

PANWiik, A. Rheum Dis Clin N Am. 2010; (36):479–89

Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate, 2014

ANCA en CSS• ANCA (+) ~ 50%• PR3 y MPO (+) varia

dependiendo de actividad.

• Mayoría MPO (+) ~ 40%

ANCA ANCA asociados a fármacos:

(+) ~90% MPO-ANCA Elastasa, Lactoferrina (+) ~15% PR3-ANCA

Mxs. anti-Tiroideos: Propiltiouracilo, metimazol, carbamizol (OR:11.8 ,

IC95%, 1.5-93.3).

Otros: Hidralazina, Minociclina, penicilina, alopurinol, procainamida, fenitoina, isoniazida, indometacina, rifampicina, etc.

Wiik, A. Rheum Dis Clin N Am. 2010; (36):479–89Stone, J. Clinical spectrum of antineutrophil cytoplasmic antibodies. Uptodate, 2014

IF Indirecta o ELISA Western Blot (WB) útil para confirmar

Títulos altos Enfermedad Rapidamente Progresiva.

ELISA: Sn 63% - 100% (variación kit comercial utilizado)

Anticuerpos Anti-GBM

Salama AD, et al. Am J Kidney Dis. 2002;39(6):1162.Litwin CM, et al. Biochem Mol Med 1996;59(1):52.

Sinico RA, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(2):397.

• Kits con mayor Sn (95-100%) y Sp (91-100%) substratos del Ag α3(IV) recombinate humano.

• Falsos negativos títulos bajos de anticuerpos• Falsos Positivos Importante eliminarlos, si la Bx Renal no disponible WB

10 – 38% de pxs con anticuerpos Anti-GBM también ANCA (+ frec. MPO) al diagnóstico (Doble Positivos)

Pueden tener signos sistémicos de vasculitis.

Niveles bajos de ANCA detectados años antes de la producción de anticuerpos Anti-GBM y el inicio de los síntomas.

ANCA negativos al inicio repetir si signos de enfermedad recurrente.

Anticuerpos Anti-GBM y ANCA

Olson SW. J Am Soc Nephrol 2011; 22:1946.Kalluri R. J Am Soc Nephrol 1997; 8:1795.

Levy JB. Kidney Int 2004; 66:1535.

Solicitar estudios dependiendo de la sospecha clínica diagnóstica

ANA (IFI Hep-2 o ELISA)

ANTI-DNAdc (Crithidia Luciliae)

COMPLEMENTO C3, C4

AC ANTIFOSFOLÍPIDOS (AL, ACL IgG e IgM, Anti β2-GPI)

CRIOGLOBULINAS

ANTICUERPOS ANTI-Scl 70

AC ANTICENTROMERO

Anti-RO/SSA, Anti-LA/SSB

SEROLOGÍA - HEPATITIS C

Inmunológico

Broncoscopía

Dweik RA, et al. Clin Chest Med 1999; 20:89–105Ioachimescu OC. Cleve Clin J Med. 2008 Apr;75(4):258,

260, 264-5McCabe C, et al. Respiratory Medicine. 2011; 105:1413-21

LBA Hemorragia alveolar (diagnóstico >

en <48 hrs) Excluir otras áreas de sangrado Excluir infección asociada Alicuotas seriadas(3x) Macrófagos cargados hemosiderina (HAD subaguda o recurrente)

Biopsia Transbronquial

Dx poco probable x muestra pequeña.

Ej. vasculitis ANCA diagnóstico < 10%

Biopsia pulmonar abierta o toracoscopía

preferida (si condiciones lo permiten).

Pruebas de función Pulmonar

Usualmente imposibles de realizar en periodo agudoDLCO elevada en HAD

Incrementos seriados en DLCO = HAD progresivaFVC disminuida

Histopatología

Gaffo AL. Rheum Dis Clin North Am. 2010 Aug;36(3):491-506.McCabe C, et al. Respiratory Medicine. 2011; 105:1413-21

Capilaritis pulmonar

Hemorragia alveolar blanda

Daño alveolar difuso

Biopsia Pulmonar Confirma el diagnóstico y determina

tipo histológico

DIFUSA

CON NECROSIS FIBRINOIDE SEGMENTARIA

Biopsia Renal Via percútanea IFI Determina si la patogenia coincide

con la pulmonar

La apariencia histológica de la HAD es relativamente uniforme, independientemente de la causa.

Biopsia Pulmonar → Asociaciones más frecuentes:

GPA = Vasculitis Granulomatosa PAM = Capilaritis pulmonar

Todas → +/- Capilaritis/Hemorragia alveolar.

Puede excluir la necesidad de Biopsia Renal.

Falk RJ. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic

polyangiitis. Uptodate. 2014.

King TE. Epidemiology, pathogenesis, and pathology of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and

angiitis). Uptodate. 2014

Vasculitis ANCA asociada

Granuloma pulmonar en GPA

Capilaritis y hemorragia pulmonar en PAM

Granuloma eosinofílico pulmonar en CSS

Biopsia Renal → usualmente px con ↓ TFG o Sed. Urinario Activo. Glomerulonefritis Necrotizante Segmentaria +++/-

Semilunas Pauci-inmune en IF o ME

Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.Ronald J Falk. Clinical manifestations and diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis. Uptodate. Last updated: sep 25, 2012

Enfermedad Anti-MBG

Biopsia Renal ML Glomerulonefritis con semilunas

IF Depósito linear de IgG a lo largo de los capilares glomerulares y ocasionalmente túbulos distales.

Rara vez IgA o IgM

Borza DB, et al. Am J Kidney Dis 2005; 45:397.

Henoch-Schönlein

Tratamiento

El tratamiento deberá ir enfocado a la causa del SPR

Para fines de esta revisión nos enfocaremos principalmente en:

Vasculitis ANCA asociadas Enfermedad Anti-GBM

Tratamiento

Terapia Inicial

GPA y PAM

Ciclofosfamida (CFM) y glucocorticoides (GCC). Rituximab (RTX) contraindicación o rechazo a CFM. MTX rol en enfermedad limitada Plasmaféresis beneficio en pxs seleccionados con

enfermedad severa.

Uso de tx agresivo inicial justificado por alta mortalidad en enfermedad geneneralizada (hasta 90% a 2 años en GPA)

Stone JH, Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. 2014

Régimen CFM

GPA y PAM

CFM Oral diaria (CFM-O) CFM Intravenosa mensual (CFM-IV)

Ambos inducen remisión a una tasa similar Oral menos recaídas y mayor leucopenia/posibilidad

infección.

Stone JH. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. 2014.

CFM-O diaria Dosis: 1.5 - 2mg/kg/día Continúa hasta remisión estable

inducida (3-6 meses) Preferida por muchos médicos

para el tx inicial Sobrevida 80% (media

seguimiento: 8 años) Mejoría significativa 90% Remisión completa 75%

(sostenida >5 años en 50%) Entre 2 – 6 meses

Hoffman GS, et al. Ann Intern Med. 1992;116(6):488.

Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. N Engl J Med. 2005;352(4):351-61

Stone JH, Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis

Uptodate. 2014.

CFM IV Intenta disminuir la dosis

acumulativa de CFM Estudios: CFM IV mensual vs

Oral diaria: tasa de inducción a remisión = equivalente

Ventaja menos exposición y menor tasa de Neutropenia e Infección.

Desventaja mayor tasa de recaídas

No diferencia en:MortalidadIncidencia de Enf. Renal Terminal.

de Groot K, et al. Ann Intern Med. 2009;150(10):670.

Régimen GCC

Iniciar con pulsos de Metilprednisolona (MPD) (7-15 mg/kg, max 500-1000 mg/día x 3 días

GCC-O Desde el Día 1 ó Día 4 (si pulsos MPD) Prednisona (PDN) 1 mg/kg/día, max 60-80 mg/día. [o equivalentes] Destetar dosis inicial: generalmente 2-4 sem. Duración: 6-9 meses, si respuesta. > 6 meses mas infecciones, no reduce recaídas.

McGregor JG, et a. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Feb;7(2):240-7.

Stone JH, Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate. 2014.

Rituximab Alternativa efectiva a CFM para:

Tx inicial de pxs con enfermedad recién diagnosticada

Recaída post-tx con CFM u otro inmunosupresor.

Jones RB, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):211

RITUXVAS

• MPD pulsos seguido de MPD oral + RTX 375mg/m2/sem por 4 sems + 2 pulsos CFM-IV.

• Vs MPD pulsos seguido de MPD oral + CFM x 6 meses + AZA

• RTX no mostró diferencia a 12 meses en la tasa de remisión sostenida ( definida como ausencia de actividad de la enfermedad por al menos 6 meses).

• No diferencia entre los grupos en tasa de eventos adversos.

RAVE Trial

• RTX 375mg/m2/sem por 4 sems + MPD pulsos seguido de PDN oral.

• Vs RTX + CFM oral (1-3 meses) + AZA (4-6 meses)+ MPD pulsos seguido de PDN oral

• RTX no fue inferior a CFM en inducción a la remisión a 6 meses.

• RTX fue SUPERIOR a CFM en inducción a remisión EN PACIENTES CON RECAÍDAS.

Regímenes alternativosVasculitis ANCA asociada

Mukhtyar C, Guillevin L, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(3):310.

Misma eficacia (RTX = CFM) para manejo inicial o recaídas de GPA y PAM

Ambos estudios limitados por la duración del seguimiento. Se sigue prefiriendo CFM hasta que más datos estén

disponibles. Alternativa pxs rechazan o con contraindicación para

Jones RB, et al. N Engl J Med. 2010;363(3):211

Plasmaféresis Beneficio en pacientes con uno o más de los siguientes:

Enfermedad renal severa Anticuerpos anti-GBM concurrente Hemorragia pulmonar severa.

Jayne DR, et al. EUVAS Group. J Am Soc Nephrol. 2007;18(7):2180.

MEPEX• Enfermedad Renal Severa• Altas dosis de MPD vs Plasmaféresis• Pxs aleatoriamente asignados• 7 sesiones Plasmaféresis en primeras 2 sem después de Dx • Vs MPD pulsos x 3 días, seguidos de PDLN (1mg/kg) x 6

meses.• CFM (2.5mg/kg/día x 3 meses) seguida de AZA para

mantenimiento de remisión.

Resultados principales

• PMF mayor probabilidad de sobrevida y función renal independiente a 3 meses.

• Reducción significativa de riesgo de progresión a ESRD a un año.

• Tasa mortalidad fue alta en ambos grupos infecciones. • Apoyan la noción: Adición de Plasmaféresis a CFM y GCC

mejora la recuperación en pacientes con disfunción renal severa (Cr arriba 5.7 mg/dl) en la fase aguda.

Hemorragia pulmonar Estudios aleatorizados no se han realizado Estudios retrospectivos muestran beneficios de la

Plasmaféresis. Se sugieren 7 sesiones en 2 semanas (60ml/kg cada sesión)

Stone JH. Initial immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener's) and microscopic polyangiitis Uptodate.

Terapia de Mantenimiento

Jayne D, et al; N Engl J Med. 2003;349(1):36.

Stone JH, Falk RJ. Maintenance immunosuppressive therapy in granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s) and microscopic polyangiitis. Uptodate. 2014.

¿RTX vs RTX?

¿RTX vs AZA?

¿RTX + GCC corto tiempo?

¿RTX Eficacia y seguridad a largo plazo?

¿RTX dosis repetidas Recaida?

¿PFM + Inmunosupresión (GCC) reducen mortalidad y ESRD?

TratamientoEnfermedad Anti-GBM

Tratamiento de elección: Plasmaféresis + GCC + CFM

Terapia inicial La mayoría de estudios “no controlados” 40-45% se beneficiarán (no progresión a ESRD o

muerte) Recuperación más probable inicio del tx antes de

oliguria Menos probable en Dialisis o Bx con 100% semilunas

Enfermedad Anti-GBMTratamiento

Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001; 134:1033.

Kaplan AA. Ther Apher Dial 2003; 7:165.

Johnson JP, et al. Medicine (Baltimore) 1985; 64:219.

Plasmaféresis

Dos factores considerados por expertos justifican su uso:

Mejora morbilidad y mortalidad Plausibilidad biológica de una mayor mejora de las

consecuencias de la enfermedad (remoción rapida de anticuerpos)

Diaria o días alternados (Intercambio de 4 lts por 2-3 semanas)

Cr <3mg/dl y <30% semilunas mejor pronóstico

Kaplan AA. Ther Apher Dial 2003; 7:165.Johnson JP, et al. Medicine (Baltimore) 1985;

64:219.

Plasmaféresis

Revaloración

Mejoría clínica y Anti-GBM no necesidad de más PMF No mejoría clínica y anti-GBM persistentemente

Continuar

Kaplan AA. Ther Apher Dial 2003; 7:165.Johnson JP, et al. Medicine (Baltimore) 1985;

64:219.

Terapia Inmunosupresora

Metilprednisolona 15-30mg/kg (max. 1 gr) diario por 3 dosis Seguido de PDN oral (1mg/kg/día – max 80mg/día)

CFM Oral 2mg/kg/ día (max. 100mg/día en >60 años) CFM IV Pxs que: No toleran VO, Poco confiables, Falla

Renal severa y oliguria

Rees A. Current Therapy in Nephrology and Hypertension, 4th ed, Glassock R (Ed), Mosby, St. Louis 1998. p.166.Syeda UA, et al. Semin Arthritis Rheum 2013; 42:567.

Los estudios muestran que la combinación PMF + PDN + CFM debe administrarse en los siguientes contextos:

HAD, independientemente de la presencia y/o severidad del involucro renal

Involucro Renal (incluyendo aquellos con Cr >5 – 7 mg/dl) que no requieran terapia de reemplazo renal inmediata (<72hrs)

Sin embargo el Tx agresivo inicial justificado por alta mortalidad y alto riesgo de falla renal permanente

Jennette JC. Kidney Int 2003; 63:1164.

Bolton WK. Kidney Int 1996; 50:1753.

Reporte de Caso y revisión de otros 5 casos tratados con RTX

N=1, GNRP + Anti-GBM GCC + Plasmaféresis + CFM oral Desarrolló PTT suspenden CFM e inician RTX (375mg/m2 x 4 sem) Mejoría hematológica pero no de la función renal

Syeda UA, et al. Semin Arthritis Rheum 2013; 42:567.

Rituximab Se necesitan estudios controlados. Puede usarse en pxs que NO toleran CFM o la rechazan

1º dosis después de los primeros 7 días consecutivos de la plasmaferesis

2º dosis después de un 2º periodo de 7 días consecutivos de PMF (48 hrs entre última dosis de RTX e inicio de PMF)

Syeda UA, et al. Semin Arthritis Rheum 2013; 42:567.

Duración de la Terapia

Duración óptima desconocida

Desaparición de anticuerpos (6-9 meses o más)

Después de inducción a la remisión, terapia de mantenimiento (GCC y AZA) por 6 a 9 meses.

Bolton WK. Kidney Int 1996; 50:1753.Flores JC. Lancet 1986; 1:5.

Duración de la Terapia

Series grandes sugieren 3 meses de Inducción a Remisión: CFM + GCC

Seguida de GCC solos, por los siguientes 6 - 9 meses (disminución gradual lenta)

Títulos de Anti-GBM deben monitorizarse regularmente (hasta por 6 meses) persistentemente negativos asegurar remisión. Persistentemente positivos Continuar CFM (2-4 meses) y

posteriormente sustituir por AZA.

Savage CO, et al. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 292:301.Pusey CD. Kidney Int 2003; 64:1535.

Levy JB, et al. Ann Intern Med 2001; 134:1033.

Enfermerdad

Procedimiento

Recomendación

Categoría Volumen Frecuencia duración

Vasculitis-ANCA(GPA) GNRP

TPE 1A1C2C

I (dependiente dialisis)I (HAD)III (Independiente Dialisis)

1 -1.5 TPVReemplazo: albumina; PlasmaHAD (evitar coagulopatía dilucional)

Diaria o cada otro día.

Diariacada 2-3 días (total 6-9 procedimientos)

Anti-GBM TPE 1A1B1A

I (dialisis independiente)I (HAD)IV (dialisis dependiente; no HAD)

1 -1.5 TPVAlbumina, plasma

Diaria o cada otro día

Curso minimo 14 díasActivacontinuar hasta evidencia de resolución.

LES TPE 2C1B

II (Severo)IV (Nefritis)

1 – 1.5 TPVAlbumina, plasma

HAD: diaria o cada otro día

Otros: 1-3 veces/semana

Tipicamente 3-6 TPE son suficientes para ver respuesta en HAD

¿Mas prolongada es cuestionable?

SAAF catastrófico

TPE 2C II 1 – 1.5 TPV(plasma en mayoria de casos)

Diaria Mínimo 3-5 días

Respuesta clínica dicta su uso.

Reporte de casos tratados por semanas

SUH TPE 2C II (aSUH por mutación de genes de complemento)I (aSUH por auntoanticuerpos vs factor H)IV (d+SUH o SUH típico)

1 – 1.5 TPVPlasma o Albúmina

Diaria 5 días al inicio5 veces/sem x 2 semanas3 veces/sem x 2 semEvaluar resultado al día 33.

Szczepiorkowski et al. Journal of Clinical Apheresis 25:83–177 (2010)

Comparación de Plasmaféresis en distintas patologías

Complicaciones de Plasmaféresis

• Acceso Vascular: Hematoma & Neumotórax (VYI), Sangrado Retroperitoneal (femoral), Infección.

• Procedimiento: Hipotensión, Sangrado, Edema, Pérdida de elementos celulares (PTL), Reacciones anafilácticas, Hipocalcemia (inducida por citrato)

• Anticoagulación: Sangrado, Hipocalcemia, Arritmias, Hipotensión, Parestesias, Alcalosis Metabólica (con PFC)

SPR Alta tasa de mortalidad

Dx temprano y tratamiento agresivo Mayor Sobrevida, Mayor respeto a órganos.

Pronóstico

Jayne, D. The diagnosis of vasculitis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009;23(3):445.

GPA Mortalidad relacionada a GPA o su tratamiento: 12-13% 86% morbilidad relacionada con enfermedad

permanente, incluyendo ERC (42%). Infecciones serias en 26 - 46%.

Profilaxis vs Pneumocystis jiroveci es un componente esencial del tratamiento.

PAM Sobrevida a 1 año = 84%, y a 5 años = 76%. Menor sobrevida a mayor creatinina. [a largo plazo] Hemorragia pulmonar es el peor predictor (RR =

8.0) [a corto plazo]

Ognibene FP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1995;151(3 Pt 1):795

Pronóstico

Hoschberg, M, Stone, J. Wegener´s Granulomatosis. Section 11: The Vasculitides; Rheumatology; 5th Edition; 2010

Anti-GBM Tiempo del diagnóstico y el inicio de la Triple terapia han

mejorado remarcablemente el pronóstico.

Sobrevida Cr < 5.7 mg/dl 1 año Paciente 100% / Renal 95%

90 meses (media) Paciente 84% / Renal 74%

Cr > 5.7 mg/dl No dialisis inmediata(<72hrs) 1 año Paciente 83%/Renal 82%

90 mesesPaciente 72%/Renal 69% Dialisis inmediata 1 año Paciente 65%/Renal 8%

90 mesesPaciente 36%/Renal 5%

Pronóstico

Dammacco F, et al. Autoimmun Rev. 2013 Sep;12(11):1101-8

Detección de ANCA clinicamente relevate (pueden tener una enfermedad mas tratable comparado con sólo Anti-GBM)

Pronóstico inicial de pxs Doble Positivos similar a los que sólo tienen anti-GBM.

Tratamiento a largo plazo enfocado con respecto a la vasculitis.

Anticuerpos Anti-GBM + ANCA

Yang R, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18:1338.Rutgers A, et al. Am J Kidney Dis 2005; 46:253.

Levy JB, et al. Kidney Int 2004; 66:1535.Hellmark T, et al. J Am Soc Nephrol 1997; 8:376.

Pronóstico

El SPR es una combinación potencialmente mortal de hemorragía pulmonar(HAD) y falla renal (GNRP).

Es causado por una variedad de patologías con mecanismos fisiopatológicos disntintos.

Las dos principales causas son Vasculitis ANCA asociada y enfermedad Anti-GBM.

La alta sospecha clínica, el diagnóstico, la rápida interpretación serológica y el inicio del tratamiento agresivo temprano son factores que contribuyen a mejor pronóstico.

Conclusiones

Las terapias actuales han contribuido a disminuir la mortalidad y la sobrevida renal.

El rol de la Plasmaferesis es distinto, según la enfermedad subyacente.

En pacientes que se presentan con falla renal dependiente de dialisis, la recuperación renal es menos probable incluso con terapia apropiada.

Conclusiones

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