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FISIOPATOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA DE LA DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL HIPERTENSIÓN ARTERIAL Dr. Gustavo Rivara Ruiz Dr. Gustavo Rivara Ruiz 05 de Agosto de 05 de Agosto de 2011 2011

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FISIOPATOLOGÍA FISIOPATOLOGÍA

DE LADE LA

HIPERTENSIÓN ARTERIALHIPERTENSIÓN ARTERIAL

Dr. Gustavo Rivara RuizDr. Gustavo Rivara Ruiz

05 de Agosto de05 de Agosto de 2011 2011

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HIPERTENSIÓN ARTERIALHIPERTENSIÓN ARTERIAL

SIGNO CLÍNICO: PA 160/100 mm HgSIGNO CLÍNICO: PA 160/100 mm Hg

SINDROME : PA 160/100 mm HgSINDROME : PA 160/100 mm Hg

(cefalea, acúfenos, escotomas, etc.)(cefalea, acúfenos, escotomas, etc.)

ENFERMEDAD : Nefropatía, cardiopatìa ò encefalopatìaENFERMEDAD : Nefropatía, cardiopatìa ò encefalopatìa

hipertensivahipertensiva

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IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

- 50 millones de hipertensos en USA (20% de la población)

- 7 millones de HTA en Perú (24%) (Sociedad Peruana de Cardiología, 2005)

- 1 billón en el mundo

- Individuos normotensos a los 55 años tienen un 90% de riesgo de desarrollar

hipertensión arterial

- HTA factor de riesgo de ECV independiente de otros “factores”

- A mayor nivel de presión arterial: mayor tendencia a desarrollar infarto del miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal y accidente cerebro vascular

- Entre los 40 y 70 años de edad, cada incremento en 20 mmHg de presión sistólica y de 10 mmHg de presión diastólica: duplica el riesgo de enfermedad cardiovascular en el rango de 115/75 hasta 185/115

JAMA, May 21, 2003- Vol 289, No 19, 2560-2570

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EL CORAZON, ARTERIAS Y ARTERIOLAS EN HIPERTENSION

Corazón (gasto cardíaco)

Arterias (presión arterial)

Arteriolas (resistencia periférica)

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MECANISMOS FISIOLÓGICOS COMPROMETIDOS EN MECANISMOS FISIOLÓGICOS COMPROMETIDOS EN EL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL:EL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL:

GASTO CARDÍACOGASTO CARDÍACO

RESISTENCIA PERIFÉRICARESISTENCIA PERIFÉRICA

SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONASISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICOSISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO

OTROS FACTORES (humorales):OTROS FACTORES (humorales):

• BradiquininaBradiquinina

• EndotelinaEndotelina

• Factor relajante derivado del endotelio (ON)Factor relajante derivado del endotelio (ON)

• Péptido natriurético auricular Péptido natriurético auricular

• OuabainaOuabaina

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Tipos de Hipertensión Arterial

Sistólica : volumen de expulsión sistólico vs. capacitancia de la aorta y ramos principales de conducción.

Diastólica : flujo sanguíneo vs. resistencia periférica

Diferencial : PS – PD / 3 + PD

Ejemplo: 150 mmHg - 90 mmHg = 60 mmHg / 3 = 20 mmHg

PD = 20 + 90 = 110 mmHg

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FRECUENCIA RELATIVA DE HIPERTENSIÓN PRIMARIA Y SECUNDARIA

Hipertensión

Secundaria (5%)

Primaria

95%)

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HIPERTENSIÓN SECUNDARIAHIPERTENSIÓN SECUNDARIA

(Cuando se identifica la causa de la Hipertensión Arterial)(Cuando se identifica la causa de la Hipertensión Arterial)

Apnea del sueñoApnea del sueño

Inducida ó relacionada a drogas (pseudoepinefrina)Inducida ó relacionada a drogas (pseudoepinefrina)

Enfermedad renal crónica (GNDA, GNDC, PN)Enfermedad renal crónica (GNDA, GNDC, PN)

Hiperaldosteronismo primarioHiperaldosteronismo primario

Enfermedad renovascular (congénita, adquirida: AE)Enfermedad renovascular (congénita, adquirida: AE)

Terapia esteroidea crónica y sindrome de CushingTerapia esteroidea crónica y sindrome de Cushing

Feocromocitoma (catecolaminas)Feocromocitoma (catecolaminas)

Coartación de la aortaCoartación de la aorta

Enfermedad tiroideaEnfermedad tiroidea

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REFLEJO BARORECEPTOR

CVLM: N. medular caudal ventrolateralRVLM: N. medular rostral ventro lateralPVN: N. paraventricularSON: N. supraópticoNTS: N. tracto solitario

Vía aferente Vía eferente

Arco

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El Reflejo Baroreceptor

La reducción de la presión arterial estimula los baroceptores — terminaciones de las fibras aferentes de los nervios glosofaríngeo (IX) y vago (X) — están situados en el seno carotídeo y el arco aórtico. Esto conduce a una disminución de impulsos aferentes que se originan en esos mecanoreceptores y que viajan a través de los nervios glosofaríngeo y vago hacia el núcleo del tratus solitarius (NTS) en la médula dorso medial, el que a su vez está interconectado por neuroanatómicamente con el núcleo ambiguo (NA). La respuesta es un incremento de la actividad eferente simpática que es conducida mediante proyecciones desde el NTS hacia el núcleo medular caudal ventro-lateral (MCVL) (vía excitatoria) y de ahí al núcleo medular rostral ventrolateral (MRVL) (vía inhibitoria). La activación de las neuronas presinápticas del núcleo MRVL en respuesta a la hipotensión es por lo tanto, predominantemente debido a una desinhibición. En respuesta a una caída sostenida de la presión arterial, la liberación de vasopresina es intermediada mediante proyecciones del grupo de células A1 noradrenérgicas en la médula ventrolateral. Estas proyecciones activan neuronas sintetizadoras de vasopresina en la porción magnocelular de los nucleos paraventriculares (NPV) y nucleo supraópticos (NSO) del hipotálamo. Azul señala neuronas simpáticas y verde neuronas parasimpáticas.

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II) REGULACION DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO

• El reflejo baroreceptor se adapta rápidamente a los cambios en la presión arterial pero es de corta duración.

• Existe el control renal de balance de líquidos.• Tiene relación con el control renal de líquidos

corporales.• La presión tiene relación con los volúmenes

corporales de líquidos y viceversa.

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II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO

El volumen circulante puede afectar la presión arterial :

VOLUMEN SANGUÍNEO

PRESIÓN VENOSA PERIFÉRICA

RETORNO VENOSO

PRESIÓN VENOSA CENTRAL

GASTO CARDÍACO

PRESIÓN ARTERIAL

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II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO

La presión arterial influye sobre la diurésis e indirecta –mente sobre el volumen corporal total :

PRESIÓN ARTERIAL

DIURESIS

VOLUMEN DE LÍQUIDOS

VOLUMEN SANGUÍNEO

GASTO CARDÍACO

PRESIÓN ARTERIAL

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II) REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO

• Mecanismo de retroalimentación negativa• Un aumento de la PA produce disminución del volumen

sanguíneo lo que reduce la presión arterial• A la inversa, una reducción de la PA producirá expansión de

volumen (por retención renal) lo que incremente la presión arterial

• “ A largo plazo, la presión arterial es el factor que determina que la diuresis sea igual al ingreso de líquidos”

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A CORTO PLAZO

Reflejo baroreceptor

A LARGO PLAZO

Balance de líquidos Volumen sanguíneo

RPT

PRESIÓN ARTERIAL

GC

CANTIDAD DE LÍQUIDO INGERIDO

VOLUMEN SANGUÍNEO

RIÑON

EXCRECIÓN URINARIA

MECANISMOS DE REGULACIÓN DE LA PRESION ARTERIAL

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AutorregulaciónAutorregulación

PRESION ARTERIAL = GASTO CARDÍACO PRESION ARTERIAL = GASTO CARDÍACO XX RESISTENCIA PERIFÉRICA RESISTENCIA PERIFÉRICA

Hipertensión = GC incrementado y/o RP incrementadaHipertensión = GC incrementado y/o RP incrementada

Precarga Contractibilidad Constricción HipertrofiaPrecarga Contractibilidad Constricción Hipertrofia

Funcional EstructuralFuncional Estructural

Volumen de RedistribuciónVolumen de Redistribución

líquidos de volumenlíquidos de volumen

RetenciónRetención Filtración Sobreactividad Exceso de Alteración de Hiperinsulinemia Filtración Sobreactividad Exceso de Alteración de Hiperinsulinemia

renal de renal de de superficie del sistena renina-angiotensina la membranade superficie del sistena renina-angiotensina la membrana

sodio sodio reducida nervioso simpático cel.musc.lisa reducida nervioso simpático cel.musc.lisa

Exceso Alteración Estrés Alteración Obesidad Disfunción Exceso Alteración Estrés Alteración Obesidad Disfunción

ingreso genética genética endotelialingreso genética genética endotelial

FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA :FACTORES QUE PARTICIPAN EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL Y QUE AFECTAN LA ECUACION BASICA :

PRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICAPRESION ARTERIAL = GASTO CARDIACO X RESISTENCIA PERIFERICA

Norman Kaplan: Clinical hypertensión, 1995Norman Kaplan: Clinical hypertensión, 1995

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HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DEL

SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO

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SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO Y SU EFECTO SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL

Resistencia vascular periférica

Liberación de catecolaminas + mineralocorticoides

Corazón

Médula suprarrenal

Riñón

Vasos sanguíneos

Liberación de renina Flujo sanguíneo renal

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HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DEL SISTEMA RENINA

ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA. EFECTOS SOBRE LA PRESIÓN ARTERIAL Y SECRECIÓN DE ALDOSTERONA

Sustrato de renina (angiotensinógeno)

Renina

Angiotensina I

Enzima convertidora angiotensina

Angiotensina II

Receptores en arteriolas Receptores en corteza adrenal

Arteriola Glándula suprarrenal

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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA LOCAL Y SISTEMICO

Vaso Sanguíneo

Angiotensina endócrina del sistema renina-angiotensina-aldosterona circulante

La angiotensina endotelial afecta a las CML locales (acción paracrina o epicrina

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AngiotensinAngiotensinIIII

Abnormalvasoconstriction

Activate SNS

Aldosterone

Vasopressin

Collagen

Contractility

PAI-1/thrombosis

Platelet aggregation

Superoxideproduction

Endothelin

Vascular smooth muscle growth

Myocyte growth

Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637–645.

PathophysiologicPathophysiologic Effects of Angiotensin IIEffects of Angiotensin II

Vasoconstricción anormal

Contractibilidad

Activación del SNS Angiotensina II Aldosterona

Vasopresina

Endotelina

Colágeno

Crecimiento de miocitos

Crecimiento de la CML

Producción de Superóxido

Agregación plaquetaria

ITP – 1 trombosis

Efectos fisiopatológicos de la Angiotensina II

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Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores Efectos de la Angiotensina II sobre los receptores ATAT1 1 y ATy AT22

AT1 AT2

-Vasoconstricción- Liberación de aldosterona- Estrés oxidativo- Liberación de vasopresina- Activación del SNC- Inhibe la liberación de renina- Reabsorción renal de Na+ y H2O- Proliferación y crecimiento cel.

- Vasodilatación- Antiproliferación- Apoptosis- Antidiuresis / antinatriuresis- Producción de bradikinina- Liberación de ON

Bloqueado por BRAs

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ANGIOTENSINÓGENO Mácula densa

Renina Presión arteriolar renal

Actividad nerviosa simpática

ANGIOTENSINA I

Enzima convertidora

ANGIOTENSINA II ANGIOTENSINA III

Angiotensinasa A

Corteza Riñón Intestino SNC Sistema Músculo Corazón

Suprarrenal nervioso liso

periférico vascular

Facilitación

adrenérgica

Aldosterona Contractibilidad

Descarga

simpática

Reabsorción Reabsorción de Apetito de sal Liberación Vasoconstricción

nefron distal sodio y agua Sed vasopresina

Mantenimiento o incremento Resistencia periférica Gasto

volumen fluido extracelular total Cardíaco

SISTEMA RENINA – ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

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Inhibición

de renina

Bloqueo

adrenérgico Sustrato de ECA inhibidor

renina

YG Renina

Angiotensina I Angiotensina II Bloqueador

ECA de angiotensina

Síntesis de

aldosterona

Vasoconstricción

Retención

de sodio

Retroalimentación PRESION

ARTERIAL

LOS CUATRO LUGARES DE ACCIÓN DE LOS INHIBIDORES DEL SISTEMA RAA

2

1

3

4

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HIPÓTESIS DE PARTICIPACIÓN DE LA RETENCIÓN RENAL DE

SODIO

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Resistencia Arteriolar

ArteriolaAferente

ArteriolaEferente

GLOMÉRULO

Túbulo

Presión de perfusión normal

FILTRACIÓN GLOMERULAR NORMAL

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RETENCIÓN RENALRETENCIÓN RENAL

DE SODIODE SODIO

DISMINUCIÓN DEL PRESIÓN ARTERIALDISMINUCIÓN DEL PRESIÓN ARTERIAL

AREA DE SUPERFICIE MEDIA AUMENTADAAREA DE SUPERFICIE MEDIA AUMENTADA

DE FILTRACIÓNDE FILTRACIÓN

a)a) Número de glomérulos y/oNúmero de glomérulos y/o

b)b) Area de superficie de filtra-Area de superficie de filtra-

ción por gloméruloción por glomérulo

Hipertensión glomerularHipertensión glomerular

y eventualy eventual

esclerosis glomerularesclerosis glomerular

Brenner BM et al. Am J Hypertensió:, 335, 1988

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NATRIURESIS DE PRESIÓN REPROGRAMACIÓN EN PRESENCIA

NORMAL DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Sin constricción arteriola eferente Con constricción arteriola eferente

PRESIÓN ARTERIAL RESISTENCIA VASCULAR

RENAL

PRESIÓN HIDROSTÁTICA FRACCIÓN DE FILTRACIÓN

PERITUBULAR

REABSORCIÓN DE PRESIÓN ONCÓTICA

SODIO PERITUBULAR

REABSORCIÓN DE Na+

Brown JJ et al. Lancet, 2:320, 1974

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Estrés Excreción de Na+

+ Ingreso de Na+ presión – natriuresis

Actividad constricción fracción de reabsorción volumen hormona Na – K

simpática de arteriola filtración de sodio vascular natriurética ATPasa

renal eferente relativo ( ouabaina)

renina

angiotensina

Sodio +

intracelular

resistencia reactividad Ca ++ permeabilidad

vascular y tono intracelular de membrana

vascular (heredado)

+

defecto primario Alto ingreso de Na +

de membrana

HIPOTESIS DE PATOGENIA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL PRIMARIA. 1. Estrés + elevado ingreso de sodio. 2. Mayor permeabilidad al

Ingreso de sodio vascular. 3. Incremento del calcio intracelular

Riñón

Vascular

HIPERTENSIÓN

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ASPECTOS GENERALES DE LA HIPERTENSIÓN SENSIBLE A LA SAL

Aspectos Epidemiológicos:

Raza negra Obesidad Edad avanzada Disfunción renal Diabetes Uso de ciclosporina

Aspectos clínicos:

Microalbuminuria Ausencia de la declinación nocturna normal de la presión arterial Ausencia de modulación del flujo sanguíneo renal con cargas variables de sodio

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FACTORES ASOCIADOS CON RETENCIÓN DE SODIO

Filtración disminuida de sodio • Disminución del coeficiente de ultrafiltración • Disminución del grado de filtración glomerular en nefrón único

Reabsorción incrementada de sodio

• Incremento en la expresión de vasoconstrictores: angiotensina II, aldosterona e hiperactividad del sistema nervioso simpático• Disminución en la expresión de vasodilatadores: oxido nítrico, kallikreina, dopamina y prostaglandinas vasodilatadoras• Regulación alterada o expresión alterada de los canales de sodio en los túbulos renales

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Riñones normalescon manejo normal

del sodio

Hiperactividad del sistema nervioso simpáticoSistema renina-angiotensina estimulado

Dieta baja en potasio – Uso de ciclosporina

Leve injuria renal

Excreción renaldisminuida

Presión arterialincrementada

Riñones “hipertensivos”con manejo normal

del sodio

Isquemia tubular einflamación intersticial(leucocitos, oxidantes)

Arteriolopatía preglomerular(proliferación de células

musculares lisas)

Vasoconstricción renal

FASE 1

Expresión de vasoconstricciónincrementada y de vasodilatación

disminuida

Reabsorción deSodio incrementada

FASE 2

FASE 3

Filtración deSodio disminuida

Resistencia vascularrenal incrementada.Disminución del flujorenal.Disminución de la filtra-ción glomerular

Efectos tubulares

Retención de sodio

Presión arterial incrementada

La isquemia tubular disminuye y el manejo desodio retorna a lo normal

Presión de perfusiónrenal aumentada mediante lesiones arteriales fijas

Desviación de la curvade presión-natriuresis

DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN POR SENSIBILIDAD A LA SAL

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Explicación del desarrollo de Hipertensión Arterial por Sensibilidad a la Sal:

El desarrollo de HTA sensible a la sal ocurriría en tres fases:

En la primera fase:

- El riñón estructuralmente es normal y el sodio se excreta normalmente. - Sin embargo, el riñón esta expuesto a varios estímulos que resultan en vasoconstricción renal, tales como la hiperactividad del sistema nervioso simpático o la estimulación intermitente del sistema renina-angiotensina.

- Durante esta fase, el paciente puede tener presión arterial normal ó hipertensión limítrofe, la cual (si está presente) es resistente a la sal.

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Explicación del desarrollo de Hipertensión por Sensibilidad a la Sal: En la segunda fase:

- Se desarrolla una injuria renal sutil, la cual altera la excreción renal de sodio que a su vez conduce a un incremento de la presión arterial. - Esta fase se inicia con isquemia de los túbulos renales, y producción de inflamación intersticial (infiltración de leucocitos mononucleares y generación de sustancias oxidantes), lo que a la larga determina la formación de sustancias vasoconstrictoras locales tales como Angiotensina II y una reducción en la expresión local de vasodilatadores, especialmente oxido nítrico.

- Adicionalmente, la vasoconstricción renal conduce al desarrollo de arteriolopatía preglomerular, manifestada por el engrosamiento arteriolar (proliferación de células musculares lisas) y constricción.

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Explicación del desarrollo de Hipertensión por Sensibilidad a la Sal:En la segunda fase:-El incremento resultante de la resistencia vascular renal y la disminución del flujo renal, perpetúan la isquemia renal, y la vasoconstricción glomerular lo cual reduce el grado de filtración glomerular (GFG) y el coeficiente de ultrafiltración glomerular (Kf). - Estos cambios producen disminución de la filtración glomerular de sodio. El imbalance en la expresión de vasoconstrictores y vasodilatadores a favor de la vasoconstricción, conduce a una mayor reabsorción de sodio a nivel tubular; en conjunto, esos cambios producen retención de sodio e incremento de la presión arterial.

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En la tercera fase:

-Hay estabilización del proceso pero con presión arterial elevada, lo que permite al riñón reasumir un manejo normal del sodio.

- Conforme la presión arterial aumenta, se produce un incremento de la presión de perfusión renal concomitante con lesiones arteriales fijas, y este incremento ayuda a restaurar la filtración y “mejorar la isquemia tubular”, por tanto, corrige el imbalance local entre vasoconstrictores y vasodilatadores permitiendo que la excreción de sodio se “normalize”.

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En la tercera fase:

- Sin embargo, este proceso ocurre a expensas de un incremento de la presión arterial sistémica y por lo tanto hay una desviación a la derecha de la curva de presión-natriuresis.- - Adicionalmente, esta condición es inestable, y el incremento de la presión conduce a una progresión de la arteriolopatía, iniciándose un círculo vicioso. Durante esta fase, se comprueba una mayor sensibilidad al sodio, valorada por una disminución de la presión arterial cuando se restringe el sodio de la dieta, mientras que el incremento de la ingestión de sodio tendrá un menor efecto sobre la presión arterial debido a que todavía persiste desviada a la derecha el balance entre presión y natriuresis (a mayor presión

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PIP

DG

KINASA C

A II

MEMBRANA

CITOPLASMA

H+

Na+

pH

Síntesis de proteinas

IP3

Ca

Amiloride

EFECTO DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SOBRE LA CÉLULA MUSCULAR LISA

IP3: inositol trifosfato

DG: diacilglicerol

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Vìas moleculares implicadas en la generaciòn de aumento del tono de la cèlula muscular lisa arterial y arteriolar por un exceso de sodio y un dèficit de potasioen la hipertensiòn primaria: La inhibiciòn de la bomba de sodio y la estimulaciòn resultante del intercambiador sodio-calcio tipo 1 (NCX1) incrementa la concentraciònde calcio que estimula la interacciòn actina-miosina estimulando la contracciòn vascular. Na+i indica la concentraciòn de sodio intracelular, K+i la concentraciòn depotasio intracelular, Ca+i concentraciòn de calcio intracelular, Vm potencial de membrana, y RyR canal ryanodine-receptor de calcio. PST 2238 (rostafuroxin) antago-niza el efecto de la sustancia semejante a la ouabaina sobre la bomba de sodio. SEA-0400 es un inhibidor especìfico de NCX1, bloqueando preferencialmente la vìa deingreso de calcio.

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HIPÓTESIS DEL HIPERINSULINISMO

MOTIVADO POR RESISTENCIA A LA INSULINA

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HIPERTRIGLICERIDEMIA

Obesidad + Andrógenos Incremento de la Liberación de acidos

grasa abdominal lipolisis grasos libres

DIABETES Resistencia Incremento de Extracción hepática

MELLITUS a la insulina secreción de de insulina disminuida

TIPO II periférica insulina pancreática

HIPERINSULINEMIA

Actividad Retención Hipertrofia

nerviosa simpática de sodio vascular

HIPERTENSIÓN

Relación entre obesidad tipo androide, hiperinsulinismo e hipertensión

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Sindrome metabólico

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Obesidad androgènica Estrés Exceso de Isquemia

Diabetes II sodio renal

(Insulina) (Catecolaminas) (Hormona (Angiotensina II)

natriurética)

PROMOTORES DE

CRECIMIENTO Y PRESIÓN

Alteraciones Factores autocrinos

genéticas y paracrinos

Incremento de Incremento de

calcio ++ Na / H

intracelular

Ph incrementado

Contracción de

músculo liso Hipertrofia vascular

Resistencia periférica aumentada

HIPERTENSIÓN

Intercambio de fosfolípidosde la membrana celular

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HIPÓTESIS DE LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

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EL CONTROL DE LA RESISTENCIA ARTERIOLAR PERIFÉRICA

Sistemas vasodilatadores

Sistemas vasoconstrictores

Parasimpático

Sistema kalicreina-kinina

Prostaglandinas

Factor relajante derivado del endotelio

Factor natriurético auricular

Simpático

Calcio

Sistema renina-angiotensina local

Sistema renina-angiotensina circulante

Endotelina

Ouabaina

Vasopresina?

Factores de crecimiento vascular

Factor de crecimiento semejante a la insulina

Hormona del crecimiento

Hormona paratiroidea

Factores oncogénicos

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MUCHAS GRACIAS