Fisiopatologia cancer

FISIOPATOLOGIA Y METABOLISMO DEL CANCER

Luis Enrique Núñez Moscoso M.D. AACP

Medicina Interna – Hospital I Edmundo Escomel – EsSalud

Característica fundamental de células eucariotas superiores: Período de vida definido. Crecimiento y división altamente regulados.

Cambios en célula cancerosa:

3. INMORTALIZACION: Crecimiento indefinido.

4. TRANSFORMACION: Fallo de observación de los límites normales de crecimiento.

5. METÁSTASIS: Habilidad de invadir tejidos.

CANCER: Eventos genéticos. Mutaciones.

ONCOGENES: Genes celulares: protooncogenes. Oncogén = protooncogen activado inapropiadamente.

SUPRESOR TUMORAL: Deleción (inactivación). Normalmente imponen restricción en ciclo celular o crecimiento celular.

Caquexia: Síndrome multifactorial caracterizado por pérdida progresiva de peso corporal y generalmente asociado a anorexia.

Dependiendo del tipo de tumor, pérdida de peso ocurre en 30-80%; severo en 15%.

Perdida de peso: debido a depleción de tejido adiposo y masa muscular esquelética. Compartimiento proteína no muscular esta relativamente preservado.

Anorexia: Pérdida del deseo de comer. 66% incluso fuera de Qt.

Neuropéptidos e interleuquinas: IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α; neuropéptido Y, POMC, α-MSH induce anorexia: Mc3r y Mc4r.

Citoquina inhibitoria del macrófago tipo 1 (MIC-1): anorexígena; Hormona concentradora de melanina (MCH): orexígena.

http://physrev.physiology.org/content/vol89/issue2/images/large/z9j0020925040001.jpeg

Cáncer: mayor consumo energético. 70% derivado de consumo energético en reposo. Determinado por tumor: elevado: pulmón, pancreas.bajo: colon.

Incremento termogénesis de grasa marrón y músculo esquelético: proteínas desacopladas: UCP1, UCP2, UCP3.

Mayoría de canceres: glicólisis para generar ATP: efecto Warburg.

Cáncer: consumo mucho mayor de glucosa que tejido normal.

Sobreexpresión de Hexoquinasa tipo II: utilización de glucosa en normoglicemia.

Señales oncogénicas (ras, src): incrementa dependencia de glucosa.

Hipoxia tumoral: activa inducción de HIF-1: incrementa transcripción de GLUT-1, activa piruvato dehidrogenasa kinasa (PDHK), activa lactato dehidrogenasa (LDH): acumulación de lactato.

Crecimiento tumoral: 40 veces más glucosa (glucosa a lactato); lactato-higado-glucosa (Cori): pérdida de enrgia adicional 300kcal/dia.

Copyright ©2009 American Physiological Society

Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009

FIG. 2. Effect of hypoxia on glucose utilization by tumors

Lipolisis incrementada: incremento actividad de adenil ciclasa: actividad de lipasa sensible a hormonas (HSL): 100%.

Factor mobilizador de lípidos (LMF) y glicoproteína-α2 dependiente de zinc(ZAG): depleción de lípidos cAMP dependiente.

ZAG: adipoquina: puede influenciar metabolismo adiposo localmente.

TNF-α: depleción de lípidos inhibición de LPL o por estimulación de lipólisis.

Ocurre via activación de MAPK, ERK, elevación de cAMP, JNK, NFKB.

IL-1, IL-6, INF-γ: controversial. Factor neurotrópico ciliar (CNTF): anorexia y caquexia profunda: catabolismo de tejido adiposo y músculo esquelético, niveles disminuidos de glucosa y triglicéridos y muerte en 7-10 días.



FIG. 3. Mechanisms for controlling triglyceride (TG) content of adipocytes by lipid mobilizing factor (LMF)/zinc {alpha}2-glycoprotein (ZAG) and tumor necrosis factor (TNF)-

{alpha}



FIG. 4. Regulation of ZAG production in white adipose tissue

Masa muscular en cáncer: regulada primariamente por alteraciones en la síntesis proteica, cambios en degradación proteica son secundarios.

Emanciamiento en cáncer: ligado a complejo glucoprotéico distrofina (DGC) disfuncional.

Tres vías proteolíticas: Sistema lisosomal; sistema activado por calcio (calpainas); vía proteosoma – ubiquitina.

Actividad proteolítica proteosómica y tripeptidil peptidasa II (TPPII) se incrementa paralelamente con pérdida de peso.

Apoptosis: en etapas tempranas de depleción muscular. Actividad incrementada de caspasas 1, 3, 6, 8, 9. Expresión de Bax.



FIG. 5. Translational control of protein synthesis



FIG. 6. Mechanism of catabolism of myofilaments in skeletal muscle

Factor inductor de proteólisis (PIF): induce baja de peso rápidamente y profundamente (10% baja de peso en 24 horas).

Produce incremento específico de ubiquitin E2: induce depleción específica de miosina (NFKB): actividad proteosómica y TPPII.

Activación de NFKB: formación de ROS: atrofia.

Activación de PKC: activación de NADPH oxidasa: incrementa actividad proteosómica.

Activación de PLA2 vía PKR: incrementa actividad proteosómica y ROS.

PIF induce producción de citoquinas por el hígado: IL-6, IL-8, TNF-α.

PIF: Angiogénesis: metastasis.



FIG. 8. Pathways for induction of the ubiquitin-proteasome pathway

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