Lo cimetídina en el tratamientode lo enfermedad pépticaDr. Jorge Patiño Mas[s

Indudablemente, el advenimiento de lacimetidina en el armamentario terapéutico dela Gastroenterología, ha significado un hitode importancia trascendental y representauna de las pocas cosas nuevas "en el cieloestrellado del conocimiento de la enfermedadpéptica" .

La cimetidina ha permitido al gastro­enterólogo y al médico general, al controlarla secreción ácido-péptica, tratar más adecuadamente todas las enfermedades que conellas se relacionen, cursen o no con lesiónanatómica debida a la hipersecreción. (l)

Pocos medicamentos han sido tan amplia­mente investigados antes de salir al mercadoy la experiencia clínica mundial sobre eltema es vastísima, proviene de los cinco conti­nentes y prácticamente en todos los idiomas.Esto es debido indudablemente a la frecuen­cia tan alta de la enfermedad ácido-pépticaen todos los rincones del mundo, sobre todoen los países desarrollados. Podemos decir,sin temor a equivocarnos, que no hay médicoen el orbe, que dedicado a la práctica clíni­no tenga su propia experiencia en el uso delmedicamento. De aquí, el enorme volumenbibliográfico que podemos observar día a díaen las revistas científicas de casi todas lasespecialidades. No creemos que exista en lahistoria científica de la profesión, un volumenbibliográfico tan grande, producido en tanpoco tiempo. A pesar de 10 anotado, creemos

que aun no está todo dicho sobre el tema yel devenir de los años, con seguridad ampliaránuestros horizontes en el conocimiento de laenfermedad ácido-péptica y su manejoterapéutico.

MECANISMO DE ACCION

La secreción gástrica ácido-péptica se haconsiderado tradicionalmente, por razonesdidácticas, como la resultante de tresestímulos que se sucedían en el tiempo:cefálico, gástrico e intestinal. Actualmente,con el mejor conocimiento de los mecanis­mos fisiológicos, podemos mirar a la secre­ción del ácido clorhídrico como el resultadofinal de una suma algebraica de accionesneuro-humorales capaces de estimular o deinhibir. Tales acciones son posibilitadas porla existencia de receptores en la membranacelular de la célula parietal, capaces dereconocer aquellos mecanismos de estímuloe inhibición. En última instancia, un segundomensajero intracelular, nucleótido cíclicoactiva otros grupos enzimáticos, posíbilitand;la respuesta celular.

Conocemos actualmente 4 agentesquímicos capaces de estimular la secreciónácida del estómago:

1. La acetilcolina, que es liberada por lasfibras postganglionares colinérgicas, enlas cercanías de las células parietales y

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de las células G productoras de gastrina.

2. La gastrina circulante, que procede delas células G del antro y del duodeno.

3. Los productos de la digestión proteica,que eventualmente pueden activar a lascélulas oxínticas o productoras deácido.

4. La histamina, que en gran parte procedede los mastocitos que se encuentran enlas proximidades de las células parieta­les. Esta sustancia surge de la descarbo­xiIación de la histidina y es rápida­mente inactivada por deamidación ometilación, por lo cual no se leencuentra habitualmente en la circula­ción.

Merced al hallazgo de pequefías cantidadesde estas sustancias en el jugo gástrico deperros, estimulados por vía vagal o alimen­taria, Macintoch y posteriormente Codeopostularon que dicha sustancia era el media­dor final para cualquier estímulo de la secre­ción ácida de la célula parietal. Desde 1937,cuando Bovet y Staur comunicaron: suhallazgo sobre una serie de coinpuestos conactividad anti-histamínica, y especialmente apartir de 1946, con los trabajos sobre ladifenhidramina y la tripelenamina, se hanpropuesto numerosas sustancias bloqueadorasde las manifestaciones alérgicas o anafi1ác­ticas provocadas por la liberación de hista­mina, pero sin modificar la secreción ácidadel estómago. Este último hecho llevó alDr. ]. Black, en los laboratorios de Smith,K1yne y French, a desarrollar un programade investigación que llevó posteriormente aldescubrimiento de un nuevo tipo de hista­mina, denominada H2 para diferenciarla de laligada con las reacciones alérgicas o tIpO H J •

Concomitantemente, se investigaron sustan­cias capaces de bloquear los receptores de lahistamina tipo H2 , en el interés de disminuirla secreción de ácido clorhídrico. En primerainstancia se descubrió la burimamida (7) yposteriormente se obtuvieron la metiamida(con gran capacidad para reducir la secrecióngástrica pero con efectos colaterales peli­grosos); finalmente, la cimetidina (derivadocianogranílico), que es un antagonista selec­tivo muy potente y con pocos efectos colate­rales. Actúa entonces como una antagonistacompetitiva selectiva de los receptores H2 de

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la histamina, pero sin que intervenga enforma significativa con los receptores beta delas catecoláminas, los receptores muscarínicosy los receptores H1 .

La administración de cimetidina por víaoral en sujetos normales, por otro lado, noproduce cambios significativos en la secre­sión basal de pepsina ni en el factor intrín­seco; por el contrario, produce una impor­tante reducción en el débito de pepsina pre­viamente estimulada con betazol. Estudiosrecientes, aunqlle no todos concordantes,parecen sugerir que los bloqueadores H2reducen el débito de pepsina, sin modificarla concentración de pepsinógeno.

La enorme gama de estudios realizados endiferentes medios, demuestran que ensujetos sanos y en afectos de enfermedadpéptica, la cimetidina disminuye en fonnasignificativa la secreción ácida del estómago,basal, nocturna y la estimulada, ya sea porhistamina, pentagastrina, cafeína, insulina,betanecol y los alimentos. Dichos estudioshan demostrado que una sola dosis de 300mg. de cimetidina por vía oral o parenteral,induce una disminución del volumen desecreción de jugo gástrico que varía de un 35a un 75 % Y una reducción marcada de laconcentración de hidrogeniones que oscila,según diferentes autores, entre un 75 y un91 % Y r~duce la secreción nocturna de ácidoen un 80%.

Por otro lado, los niveles plasmáticos degastrina, después de la administración decimetidina, apenas se modifican, pero síaumentan en forma significativa después dela ingesta de alimerotos, probablemente comoconsecuencia de un aumento en el pH antralpor el efecto bloqueador de la secreción deácido por parte de la cimetidina. Aunquehasta el momento las publicaciones que hacenreferencia a los efectos de esta hipergastri­nemia secundaria han sido un poco disímilesy no del todo concluyentes, no debemosolvidar el efecto trófico de la gastrina sobrela mucosa gástrica fúndica y la posibilidad dealterar los mecanismos fisiológicos de regu­lación de las células parietales, de la pobla­ción de las células G antrales, así como losfenómenos neuro-humorales de inhibición yestímulo. Por todo esto, después de unaterapia prolongada con cimetidina, es reco­mendable la reducción gradual del medica­mento en el interés de evitar una hiper-

secreclOn de ácido clorhídrico debido a lahipergastrinemia resultante y transitoria.

INDICACIONES CLINICAS

En principio, los bloqueadores H2 de lahistamina tienen aplicación clínica en todasaquellas entidades patológicas en las queexista hipersecreción gástrica ácida. Específi­camente en las siguientes:

a) Ulcera Duodenal:

Múltiples experiencias realizadas enhumanos y en casi todo'el mundo (2), handemostrado que la cimetidina, en dosis quevarían entre 0.8 y 2 grs. diarios, han probado,mediante estudios endoscópicos, una acelera­ción en la cicatrización de la úlcera. Estudioscomparativos mediante el uso de cimetidinay placebo, después de 4 a 6 semanas detratamiento, han demostrado un índice decicatrización endoscópica de 70 a 80"10 conla cimetidina contra 30 a 40"10 con el placebo.Además, los pacientes que toman cimetidinatienen un alivio mucho más rápido del dolorulceroso y ni la severidad ni la duración delos síntomas ni tampoco la existencia deulceras múltiples son factores que influyenen la buena respuesta al tratamiento.

En nuestro medio, como en otros,acostumbramos iniciar una dosis diaria de900 a 1200 mg. diarios (l comprimido de300 mg. con cada comida y si los síntomasnocturnos son severos, se agrega otra dosis de300 mg. al acostarse), con lo que por logeneral, obtenemos un alivio prácticamentetotal de los síntomas al cabo de una semanade tratamiento. Si los síntomas son impor­tantes y, sobre todo, si la úlcera está com­plicada (penetración, sangrado reciente, sín­drome pilórico parcial, etc.), consideramosconveniente agregar alcalinos después de lasc~midas, con lo que indudablemente seobtiene una mejoría más rápida del dolor.Si además, por alguna circunstancia agregadase demuestra estasis gástrica, es convenienteasociar metoclopramida a la dosis de 10 a20 mg. antes de las comidas, con lo queobtenemos una disminución del estím.ulogastrínico debido a la distención mecánica yal estímulo químico a nivel antra!. Estudiosrecientes han demostrado que la asociaciónde anticolinérgicos mejoran el porcentaje deéxitos terapéuticos.

Este esquema, someramente expuesto, lomantenemos hasta la remisión clínica ypreferiblemente hasta la comprobaciónendoscópica de la cicatrización de la úlcera,lo que obtenemos, en la mayoría de loscasos, al cabo de 4 a 6 semanas de trata­miento. Es entonces cuando recomendamosal paciente una reducción gradual deltratamiento, indicando una dosis nocturnade 300 mg., con lo que logramos.disminuirla secreción ácida' en las horas de la madru­gada, en donde el ácido es más dañino porla ausencia del "efecto buffer" de los alimen­tos. Recomendamos mantener esta dosispor uno a dos meses más, con lo cual obte­nemos el alivio sintomático sostenido delpaciente. Pero sin la úlcera duodenal recidivadurante el período con esta "dosis de sostén",debemos considerar la posibilidad quirúrgica,en vista de que la enfermedad continuaráactiva al menos que se mantenga el trata­miento de ataque. Para valorar tal decisión, esindispensable considerar la edad del paciente,la existencia de complicaciones de la enfer­medad péptica o contraindicaciones quirúr­gicas de otra índole. Aquí quisiera llamar laatención sobre el hecho de que en pacientesjóvenes, la persistencia o recidiva fácil de unaúlcera duodenal, después del uso de la cime­tidina, debe invitar al médico tratante aproponer una vaguectomía supraselectiva,antes de que se presenten alteraciones morfo­lógicas duodenales qUe contraindiquen talcirugía, que no es mutilante y tiene un altoíndice de éxito y seguridad.

Finalmente, no debemos olvidar el aforis­mo de que "once ulcer, always ulcer" y quepor lo tanto, el ulceroso duodenal con muchaprobabilidad, recidivará tarde o temprano ensu enfermedad péptica. Entonces, nueva­mente debe repetirse el esquema terapéuticoarriba anotado. Si tales recidivas son tanfrecuentes que exigen un tratamiento casipermanente, de nuevo hay que valorar lasolución quirúrgica, tomando en considera­ción los factores de riesgo e individualizandocada caso. (19)

b) Ulcera Gástrica:

Como es bien sabido, la úlcera gástricaes el producto de una disminución en losmecanismos de defensa en la mucosa gástrica,más que el aumento en la producción deácido, como sucede en la úlcera duodenal,

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pero como sigue siendo válido el aforismoque reza: "no hay úlcera sin ácido", todomecanismo que logre una reducción en lasecreción de! mismo, favorece la cicatrizaciónulcerosa. Y en este terreno es que la cime­tidina tiene su lugar, lográndose segúnyariadas estadísticas, curaciones que oscilanentre el 69y el 75 % de los casos, después deun tratamiento de 6 semanas. Hoy sabemosque la mayoría de las úlceras gástricas, especí­ficamente las suprangulares, cursan conestasis gástrica y reflujo duodeno-gástricode sales biliares, que rompen la barreramucosa y favorecen la > retrodifusión de

hidrogeniones; por lo que el uso de metodo­pramida . acompañando a la cimetidina, esobligado, con lo que se logra elevar el porcen­taje de curaciones.

El gastroenterólogo con frecuencia utilizala cimetidina en la úlcera gástrica no sólo confines terapéuticos sino también diagnósticos,pues el porcentaje de curación es tan alto,que si después de un ciclo terapéutico 'demás de 6 semanas no se logra la cicatrización,interpreta este hecho coino un signo dealarma, indicativo que la úlcera puede serneoplásica, aunque la endoscopía y la histo­logía hayan sido n.egativas para enfermedadmaligna y orientan al clínico hacia la solu­ción quirúrgica del caso, hedio especialmentecierto .en nuestro país, en que la frecuenciadel cáncer gástrico es desafortunadamentemuy alta.

c) Reflujo gastro-esofágico:

El síndrome de reflujo gastro-esofágico esde una frecuencia muy alta y todos hemostenido la experiencia .de sentir sus síntomasalguna vez.· Aunque la cimetidina no modi­fica la capacidad de contracción del esfínteresofágico inferior, su utilidad en este cuadroes evidente, pues disminuye la pirosis, eldolor retroestemal y el hipo, además de quereduce la frecl,lencía de las complicacíone~,

como la esofagitis péptica, la. úlcera deBarret y las estenosis esofágicas consecuentes.

d) Sangrado digestivo alto:En las lesiones agudas de la mucosa

esófago-gastroduodenal que cursan con san­grado, la secreción ácido-péptica interviene,junto con otras múltiples causas, en superpetuación (4). El uso de los bloqueadoresH2 de histamína ha demostrado que es

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posible prevenir los sangrados digestivos altosen un buen número de casos de pacientesgravemente enfermos, con insuficienciahepática severa, uremia, sepsis (9), quemadu­ras graves y postoperatorios de cirugíamayor, manteniendo el pH intragástrico enuna cifra por encima ele 5. También eseficaz en el tratamiento de la gastritis erosivainducida por aspirina. (I 4)

Sin embargo, algunos estudios recienteshan demostrado que el uso continuo yfrecuente de antiácidos, protegen en formamuy similar a como lo hace la cimetidina enlos casos anotados, pero con la desventaja deque aquéllos sólo pueden ser administradospor vía oral. (16)( 17).

e) Síndrome de Zollinger-Ellison:La gastrectomía total ha sido clásicamente

la única solución terapéutica del gastrinoma(8), pero con el advenimiento de los bloquea­dores H2 , se ha logrado el control de lasúlceras múltiples y severamente activas quecaracterizan el síndrome de Zollinger yEllison. Claro está, esto no influye en laevolución tumoral del gastrinoma, que comose sabe, en el 60"10 de los casos es maligno,por lo que la solución quirúrgica para laextirpación del tumor, dentro o fuera delpáncreas, es impostergable, pero si existealguna contraindicación quirúrgica (cardio­patía, etc.) o si no se logra la extirpación dela masa tumoral, la terapia con cimetidina essalvadora, pues evita una cirugía tan mutilantecomo una gastrectomía total.

f) Misceláneos:En la insuficiencia pancreatica (6), la

utilización conjunto de dmetidina y enzimaspancreáticas por vía oral, al reducirse laacidez y. el volumen intragástrico post­prandial, se evita la inactivación de lasenzimas a nivel duodenal. De esta manera sepuede corregir en tales casos, al menos unabuena- parte <:te la malabsorción y la estea­torrea.

Algunos colegas están utilizando, al pare­cer con buenos resultados, las dosis nocturnasde cimetidina en los pacientes con hiper­tensión portal, para procurar que el reflujogastroesofágico, tan frecuente, tenga menoscontenido ácido y de esta manera disminuirla posibilidad de sangrado digestivo porruptura de varices esofágicas (12).

En fin, con el devenir de los años, esprobable que se vayan publicando algunasotras indicaciones para el uso de cimetidina(5)(15), en padecimientos relacionados con lasecreción ácido-péptica del estómago. Cadauna de ellas debe ser analizada con juiciocrítico y esperar que sea la experie~cia repe­titiva la que finalmente diga la última palabra(21), pues si bien es cierto que hoy en día lacimetidina es quizá el mejor tratamiento parala enfermedad péptica, tampoco es unapanacea, y su uso no está exento en absolutode riesgo, como veremos a continuación.

EFECTOS COLATERALES

Desde 1976, fecha en que el productosalió a la venta, hasta 1980, la compañíaS,K y F. había recibido alrededor de 800reportes de casos de efectos colateralesobservados en alrededor de 750.000 pacien­tes tratados, lo cual indica que la frecuenciade tales efectos es efectivamente muy baja;sin embargo, es importante tenerlos presentescada vez que tratamos a un paciente concimetidina. En general, los más frecuente­mente reportados son:

a) Ginecomastia:Se han descrito algunos casos de

ginecomastia como un efecto colateral muyinfrecuente y casi exclusivo de los casos deZollinger-Ellison, que han necesitado altasdosis de cimetidina por períodos muy prolon­gados. Algunas publicaciones hablan de unafrecuencia de 0.1 % para esta complicación,que además, desaparece tan pronto sesuspende el tratamiento. Por otro lado, nohay reportes de otros signos de feminización.Al parecer, algunas publicaciones iniciales dehipotrofia testicular, no han repetido, yfinalmente, sólo en algunos casos se hademostrado aumento de la prolactina (10)que expliquen la ginecomastia.

b) Confusión mental:Es quizá este terreno en donde perso­

nalmente hemos visto mayor número deefe ct os colaterales. Las manifestacionesmentales tienen una gran variabilidad y puedeir desde confusión mental, cuadros depre­sivos, síndrome de excitación psicomotoray hasta psicosis aguda transitoria, comohemos observado recientemente. Tales fenó-

menos, aunque excepcionales, siempre hayque tenerlos presentes y generalmente se danen sujetos con antecedentes de trastornosemocionales y de personalidad. Por lo demás,son transitorios y suelen desaparecer en 24 a48 horas.

c) Nefritis intersticial:Se han reportado raros ca~os de nefritis

intersticial consecutivamente al uso 'de cirne­tidina, algunos perfectamente documentados,sobre todo en USA (14). En todos ellos, lafunción renal regresa rápidamente a lonormal con la suspensión de la terapia.

d) Efecto anticoagulante:En algunos pacientes que reciben anti­

coagulantes, se ha observado prolongacióndel tiempo de protrombina si se asocia lacirnetidina con cumarínicos.

e) Perforación de úlcera péptica:Raros casos han sido publicados de

perforac,ión de úlcera en pacientes bajotratamiento con cirnetidina, para lo cual noexiste explicación. La frecuencia de talcomplicación es mucho más baja que la de loscasos tratados con alcalinos y anticolinér­gicos; parece que significa un fracaso tera­péutico más que un efecto colateral.

f) Alteraciones de la fórmula blanca:Excepcionalmente' se han informado

casos de neutropenia (3) o de depresióngeneral de médula ósea (pancitopenia) (20).Personalmente no hemos observado altera­ciones en este renglón. ,

g) Misceláneos:Se han descrito casos de arritmia

cardíaca en pacientes con cardiopatía previa,que han tomado cimetidina, pero son casosno bien documentados y en general, los inves­tigadores coinciden en que el medicamentono es miocardotóxico. (13)(15).

Se habla mucho más de lo que se publica,sobre el efecto de la cimetidina en el áreasexual, produciendo impotencia y disminu­ción de la libido. Los estudios endocrino­lógicos en tales casos no son concordantes;pero de hecho, 'algunos pacientes, en formaexcepcional, refieren al menos disminuciónde la libido, que mejora con la suspensión delmedicamento (12). No se han informadocasos de infertilidad. Por otro lado, hasta el

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momento no tenemos informes de que laF.D.A. haya autorizado el uso de cimetidinaen pacientes embarazadas, pero hasta elmomento no se han descrito efectos terato­génicos ni sobre la mucosa gástrica de losfetos.

Recientemente se han reportado casos decáncer gástrico en pacientes bajo tratamientocon cimetidina, que se han asociado hipoté­ticamente con la formación de nitrosaminasen el estómago. Los informes son preliminaresy no concluyentes. En nuestro país, en dondedicha enfennedad es tan frecuente, personal­mente no nos ha tocado observar este hecho,pero es un punto que debemos tener presentepara su observación y esperar nuevas publi­caciones en esta área de tanta significación.(18).

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