Post on 06-Jul-2015
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FISIOPATOLOGIA Y METABOLISMO DEL CANCER
Luis Enrique Núñez Moscoso M.D. AACP
Medicina Interna – Hospital I Edmundo Escomel – EsSalud
Característica fundamental de células eucariotas superiores: Período de vida definido. Crecimiento y división altamente regulados.
Cambios en célula cancerosa:
3. INMORTALIZACION: Crecimiento indefinido.
4. TRANSFORMACION: Fallo de observación de los límites normales de crecimiento.
5. METÁSTASIS: Habilidad de invadir tejidos.
CANCER: Eventos genéticos. Mutaciones.
ONCOGENES: Genes celulares: protooncogenes. Oncogén = protooncogen activado inapropiadamente.
SUPRESOR TUMORAL: Deleción (inactivación). Normalmente imponen restricción en ciclo celular o crecimiento celular.
Caquexia: Síndrome multifactorial caracterizado por pérdida progresiva de peso corporal y generalmente asociado a anorexia.
Dependiendo del tipo de tumor, pérdida de peso ocurre en 30-80%; severo en 15%.
Perdida de peso: debido a depleción de tejido adiposo y masa muscular esquelética. Compartimiento proteína no muscular esta relativamente preservado.
Anorexia: Pérdida del deseo de comer. 66% incluso fuera de Qt.
Neuropéptidos e interleuquinas: IL-1α, IL-1β, IL-6, TNF-α; neuropéptido Y, POMC, α-MSH induce anorexia: Mc3r y Mc4r.
Citoquina inhibitoria del macrófago tipo 1 (MIC-1): anorexígena; Hormona concentradora de melanina (MCH): orexígena.
Cáncer: mayor consumo energético. 70% derivado de consumo energético en reposo. Determinado por tumor: elevado: pulmón, pancreas.bajo: colon.
Incremento termogénesis de grasa marrón y músculo esquelético: proteínas desacopladas: UCP1, UCP2, UCP3.
Mayoría de canceres: glicólisis para generar ATP: efecto Warburg.
Cáncer: consumo mucho mayor de glucosa que tejido normal.
Sobreexpresión de Hexoquinasa tipo II: utilización de glucosa en normoglicemia.
Señales oncogénicas (ras, src): incrementa dependencia de glucosa.
Hipoxia tumoral: activa inducción de HIF-1: incrementa transcripción de GLUT-1, activa piruvato dehidrogenasa kinasa (PDHK), activa lactato dehidrogenasa (LDH): acumulación de lactato.
Crecimiento tumoral: 40 veces más glucosa (glucosa a lactato); lactato-higado-glucosa (Cori): pérdida de enrgia adicional 300kcal/dia.
Copyright ©2009 American Physiological Society
Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009
FIG. 2. Effect of hypoxia on glucose utilization by tumors
Lipolisis incrementada: incremento actividad de adenil ciclasa: actividad de lipasa sensible a hormonas (HSL): 100%.
Factor mobilizador de lípidos (LMF) y glicoproteína-α2 dependiente de zinc(ZAG): depleción de lípidos cAMP dependiente.
ZAG: adipoquina: puede influenciar metabolismo adiposo localmente.
TNF-α: depleción de lípidos inhibición de LPL o por estimulación de lipólisis.
Ocurre via activación de MAPK, ERK, elevación de cAMP, JNK, NFKB.
IL-1, IL-6, INF-γ: controversial. Factor neurotrópico ciliar (CNTF): anorexia y caquexia profunda: catabolismo de tejido adiposo y músculo esquelético, niveles disminuidos de glucosa y triglicéridos y muerte en 7-10 días.
Copyright ©2009 American Physiological Society
Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009
FIG. 3. Mechanisms for controlling triglyceride (TG) content of adipocytes by lipid mobilizing factor (LMF)/zinc {alpha}2-glycoprotein (ZAG) and tumor necrosis factor (TNF)-
{alpha}
Copyright ©2009 American Physiological Society
Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009
FIG. 4. Regulation of ZAG production in white adipose tissue
Masa muscular en cáncer: regulada primariamente por alteraciones en la síntesis proteica, cambios en degradación proteica son secundarios.
Emanciamiento en cáncer: ligado a complejo glucoprotéico distrofina (DGC) disfuncional.
Tres vías proteolíticas: Sistema lisosomal; sistema activado por calcio (calpainas); vía proteosoma – ubiquitina.
Actividad proteolítica proteosómica y tripeptidil peptidasa II (TPPII) se incrementa paralelamente con pérdida de peso.
Apoptosis: en etapas tempranas de depleción muscular. Actividad incrementada de caspasas 1, 3, 6, 8, 9. Expresión de Bax.
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Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009
FIG. 5. Translational control of protein synthesis
Copyright ©2009 American Physiological Society
Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009
FIG. 6. Mechanism of catabolism of myofilaments in skeletal muscle
Factor inductor de proteólisis (PIF): induce baja de peso rápidamente y profundamente (10% baja de peso en 24 horas).
Produce incremento específico de ubiquitin E2: induce depleción específica de miosina (NFKB): actividad proteosómica y TPPII.
Activación de NFKB: formación de ROS: atrofia.
Activación de PKC: activación de NADPH oxidasa: incrementa actividad proteosómica.
Activación de PLA2 vía PKR: incrementa actividad proteosómica y ROS.
PIF induce producción de citoquinas por el hígado: IL-6, IL-8, TNF-α.
PIF: Angiogénesis: metastasis.
Copyright ©2009 American Physiological Society
Tisdale, M. J. Physiol. Rev. 89: 381-410 2009
FIG. 8. Pathways for induction of the ubiquitin-proteasome pathway