FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO.

Sara Pérez Andrada.Sesión clínica 07 diciembre 2011M. Interna. CAULE

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Noninfectious inflammatory diseases(eg, vasculitis, systemic lupus erythematosus, polymyalgia rheumatica) — 22% Infection — 16 % Malignancy — 7 % Miscellaneous — 4 %

No diagnosis — 51 %

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ENFERMEDADES AUTOINMUNES• Grupo muy amplio y heterogéneo de enfermedades caracterizadas por presentar todas ellas una alteración en la

inmunidad adquirida, con una base genética y con la demostración de autoanticuerpos circulantes.

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SINDROME AUTOINFLAMATORIOS.

• Grupo amplio y heterogéneo de enfermedades con alteración primaria del sistema inmune innato: tanto de sus cels como mediadores. DD con enfermedades autoinmunes donde hay una aberrante respuesta del la innmunidad adquirida.

• Son relativamente raras.• Alteración genética

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Aproximación diagnóstica.• Hemograma: normal. Coagulación; normal• Bioquímica completa: función renal, hepática, metabolismo lipídico, hormonas tiroideas, iones,

proteínas normales. Inmunoglobulinas incluida D normales. Marcadores tumorales normales.• Autoanticuerpos todos negativos. Complemento alto. PCR y VSG siempre elevadas.• Hemocultivos x8, urinocultivo, cultivos de esputo; siempre negativos.• Mantoux por 2 y cuantiferon por 2 negativos.• Serologías: VIH, VHB,VHC, VHE, VEB, CMV VHS, parvovirus B19, leishmania, francisella,

bartonella, rickessias, brucella, salmonella, coxiella,borrelia, clamydias, lues, fiebre amarilla, negativos.

• Proteinograma: perfil electroforético compatible con proceso inflamatorio.• Ecocardiograma x2: normal.• Gastro y colono: atrofia vellositaria parcial. Se repite con estudio genético para enfermedad

celiaca negativo.• Ecografía: esteatosis hepática. Mínima esplenomegalia homogénea. TC Toracoabdominal:

paniculitis mesentérica inespecífica.• Gammagrafia con galio 67: rastreo corporal completo sin alteraciones• PAAF de grasa subcutánea: positiva focalmente para rojo congo.• Sustancia amiloide A: 1560.• Biopsia MO: CULTIVO, CITOLOGÍA: NEGATIVO.• Estudio genético: gen heterocigoto TNF receptor: TNFRSF1A

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Síndrome autoinflamatorio tipo TRAPS óFiebre familiar de Hibernia

Raro trastorno. Descritas mas de 80 mutaciones.• Fue descrito por primera vez en una familia de origen irlandés pero

se han descrito en todos los grupos étnicos.• Es un transtorno autosómico dominante con penetrancia

incompleta.• Alteración en el gen que codifica el receptor 55kDa, del factor de

necrosis tumoral, TNFR1(TNFRF1A). En muchos pero no en todos los casos las mutaciones llevan a un deterioro de este receptor.

• No hay una correlación exacta ente la mutación genética y el fenotipo clínico. Sin embargo el riesgo de amiloidosis secundaria esta incrementado entre los pacientes con mutaciones en los residuos de cisteína.

• La patogénesis del TRAPS humano permanece inclarada.

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Síndrome autoinflamatorio tipo TRAPS óFiebre familiar de Hibernia

• Puede aparecer desde la infancia hasta los 40 años o más. Edad de media de debut son los 3 años.

• Fiebre recurrente: de meses o años, en ausencia de infección viral o bacteriana, es característica. Los episodios febriles cada 4 ó 6 semanas son típicos, aunque sin precisión cronométrica. Los factores precipitantes normalmente no se identifican, parece que el stress físico y emocional puede desencadenarlos

• Otros hallazgos: mialgias localizadas, a veces migratorias.• Conjuntivitis, edemas periorbitario, dolor abdominal, artritis

monoarticular y rash.• Amiloidosis secundaria: una minoría de pacientes desarrolla

manifestaciones clínicas de amiloidosis secundaria (aprox 15% en USA). Con afectación predominante del riñón,( proteinuria, insuficiencia renal) sin embargo el hígado, tiroides y otros órganos pueden estar afectados.

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Síndrome autoinflamatorio tipo TRAPS óFiebre familiar de Hibernia

• El riesgo de amiloidosis esta incrementado en pacientes con mutaciones que afectan a los residuos de cisteina( 24% frente al 2%)

• Laboratorio: Aumento de los marcadores inflamatorios como VSG, PCR. Sobre todo durante los ataques, normalmente se mantienen también elevados de forma mantenida. Los ANA y FR se mantienen normales o mínimamente elevados.

• Patología: biopsia d la piel revela infiltración de piel por linfos y monocitos, bastante mas que miositis y los niveles de enzimas musculares son normales.

• En aquellos con amiloidosis secundaria los depósitos de material hialino amorfo a la luz del microscopio .

• DTCO síndrome febril recurrente sin causa infecciosa o neoplásica que lo justifique.

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Síndrome autoinflamatorio tipo TRAPS óFiebre familiar de Hibernia

• Las señas de identificación del TRAPS incluyen la fiebre prolongada, rash, el edema periorbital en mas del 80%, y casi la constante presencia de mialgias .

• La historia familiar normalmente es positiva aunque hay mutaciones del TRAPS que pueden ser completamente asintomáticas.

• El diagnóstico del TRAPS se confirma por el estudio genético en las mutaciones mas comunes en el gen del TNFRSF1A.

• DD: con entidades del FOD: enfermedades del tejido conectivo, enfermedades infecciosas o neoplásicas y otras enfermedades autoinflamatorias.

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

1. Enfermedades del tejido conectivo: LES y enfermedad de Still: fiebre, dolor, rash. LES hay autoAC, disminución del complemento, glomerulonefritis, citopenias. E. Still no cursan con episodios de fiebre prolongada, normalmente autolimitados, afectación articular.

2. Otras enfermedades autoinflamatorias; importante la duración de la fiebre.

A) Fiebre mediterránea familiar: enfermedad autosómica recesiva, fiebre de 1 a 3 días y se acompañan en la mayoría de los casos de dolor abdominal, derrame pleural, serositis, sinovitis, artralgias y artritis. Rash no suele ser habitual. Grupo étnicos: Judíos sefardis, Armenios, Norteafricanos, Turcos, Griegos…

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

B) Síndrome de HiperIg D: es autonómico recesivo mas común en pacientes de origen danés y francés. Son episodios de fiebre de al menos 3 a 7 días acompañados de escalofrios, linfoadenopatia cervical, dolor abdominal, vomitos y diarrea, otros: cefalea, artritis artralgias, aftas, rash pleomórfico y esplenomegalia, DTCO: Niveles de IgD >100, diagnostico genético.

C) Síndrome PFAPA : Periodic Fever con Aphthous stomatitisPharyngitis y Adenitis. Es un síndrome cuya etiología y patogeniadesconocida. Episodios febriles bruscos con faringitis exudativa o no con aftas y linfaadenopatías. TRAPS solo la fiebre. Crisis se repiten cronométricamente, los valores de los reactantes agudos entre las intercrisis son normales. No hay test diagnostico. Pero la altas dosis de corticoides que abortan el brote lo hacen sospechar.

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

C) Neutropenia cíclica: Puede afectar a niños y adultos, son episodios de neutropenia severa una vez a la semana cada mes.Asocian a la neutropenia: malestar, estomatitis aftosa, fiebre, y ocasionalmente infecciones severas. Neutro <500 al menos de 3 a 5 días por ciclo y una vez descartado el TRAPS.

• SCREENING: No se tiene claro si en individuos asintomáticos se debe realizar el estudio genético , sin embargo la amiloidosis podría desarrollarse en ausencia de episodios febriles algunos autores creen que debería realizarse consejo genético a los miembros asintomático de una familia afecta. Si la mutación es detectada estos individuos deberían seguirse cuidadosamente y tratados si evidencia de amiloidosis en algún órgano.

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Tratamiento.1. Control de los síntomas, prevención de los episodios y reducir el riesgo de

amiloidosis, sobre todo en paciente con mutaciones en la cisterna,2. A diferencia de FMF, TRAPS responden poco a la colchicina.3. AINES: pueden ayudar al control sintomático del a fiebre, pero los corticoides

son típicamente utilizados para poder acabar con el ataque agudo. Prednisona a 1 mg/kg/dia, seguido de un descenso gradual en 10 días.

4. Terapia anti- TNF: Muchos pacientes presentan una deficiencia en el receptor de TNF, los cuales sirven como un antagonista de la circulación del FNT, un análogo sintético de el bloqueador del TNF es el Etanercep, siendo este altamente efectivo en muchos pacientes con TRAPS, aunque no todos responden o lo hacen solo parcialmente.

Se recomienda cuando recurrencias son frecuentes y severas y en aquellas mutaciones con elevado riesgo de amiloidosis , ya que se ha visto en algunos casos que la amiloidosis responde al mismo.

Paradójicamente se ha demostrado que otros antagonistas del TNF ( infliximab) pueden provocar un mayor desarrollo de la enfermedad por lo que no se utilizan.

5. Anakinra cuando no hay respuesta al etanercept este antagonista del receptor de IL-1 pude ser altamente eficaz.

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